目的：
探讨妊娠早期胎儿颈部透明层（NT）厚度与胎儿预后的关系。
方法：
收集2015年12月至2018年12月于南京大学医学院附属鼓楼医院行妊娠早期胎儿NT厚度测量的单胎孕妇，共4 958例建立前瞻性研究队列，进行妊娠早期胎儿结构超声筛查、妊娠早期血清学筛查、妊娠中期超声筛查及对新生儿出生后28 d的体格检查。根据妊娠早期超声筛查的结果，分为胎儿NT增厚（≥3.0 mm）者167例与NT厚度正常者4 791例；将胎儿NT增厚的孕妇，分为胎儿单纯NT增厚者86例与NT增厚合并结构异常者81例。分析不同NT厚度胎儿的预后，并重点对单纯NT增厚与NT增厚合并结构异常胎儿的妊娠结局进行分析。妊娠早期超声筛查发现胎儿结构异常或血清学筛查结果为高风险的孕妇，经绒毛穿刺取样术行染色体微阵列分析（CMA）检测以明确产前诊断。
结果：
（1）胎儿NT厚度正常孕妇的妊娠结局：共4 791例孕妇，包括胎儿NT厚度正常且无结构异常者4 726例，其中妊娠中期及产后新诊断结构异常83例，4 688例活产；胎儿NT厚度正常但结构异常的孕妇65例，其中61例孕妇终止妊娠，4例活产。
（2）胎儿单纯NT增厚孕妇的妊娠结局：86例孕妇中，66例（76.7%，66/86）行CMA检测，3例胎儿诊断为21三体综合征；除7例孕妇选择终止妊娠外，余79例行妊娠中期超声检查、新生儿出生后28 d体格检查、新生儿电话随访至621个月均未发现发育异常。
（3）胎儿NT增厚合并结构异常孕妇的妊娠结局：81例孕妇中，73例（90.1%，73/81）行CMA检测，其中32例的胎儿为染色体非整倍体异常。70例选择终止妊娠，2例妊娠中期自然流产，9例活产。
（4）NT增厚是否合并结构异常胎儿的产前诊断结果及预后比较：单纯NT增厚的胎儿染色体非整倍体的发生率为3.5%（3/86），合并结构异常者为39.5%（32/81），两者比较，差异有统计学意义（χ2=32.7，P<0.01）；胎儿单纯NT增厚孕妇的健康新生儿存活率为91.9%（79/86），合并结构异常者为9.9%（8/81），两者比较，差异有统计学意义（χ2=112.3，P<0.01）。
结论
妊娠早期，超声筛查胎儿NT及结构，能提高出生缺陷的产前筛查率。单纯NT增厚胎儿的染色体非整倍体的发生率较低，新生儿健康存活率较高。
讨论
20世纪90年代，Nicolaides等发现，NT为3.08.0 mm胎儿的染色体异常的风险（35%）显著高于NT<3.0 mm的胎儿（1%），认为NT增厚与胎儿的染色体异常密切相关。随着标准的NT检测方法的推广，胎儿NT增厚已成为全球公认的染色体非整倍体筛查的重要指标，且还与胎儿先天性心脏病及其他结构异常等不良妊娠结局相关。2013年，国际妇产科超声协会颁布的妊娠早期超声筛查指南中，推荐妊娠1113周 +6进行胎儿结构超声筛查。有研究报道，基于该指南推荐的超声切面，妊娠早期行超声筛查可检出30%62%的严重胎儿畸形 。随着超声设备及妊娠早期超声检查技术的进一步发展，妊娠早期胎儿结构异常的检出率可达80.0% ；本课题组前期通过开展妊娠早期系统结构超声筛查，证实多数严重胎儿结构畸形（如83.3%的严重先天性心脏病等）可以在妊娠早期诊断 。本研究通过建立前瞻性妊娠人群的队列，探讨妊娠早期系统结构超声筛查检出的NT增厚胎儿的妊娠结局，为NT增厚胎儿的妊娠早期咨询提供参考。
NT增厚胎儿行妊娠早期系统结构超声筛查的意义
本研究中，妊娠早期检出NT增厚胎儿167例。基于妊娠早期系统结构超声筛查技术，相比超声检出NT增厚合并结构异常的胎儿，单纯NT增厚胎儿的染色体非整倍体的发生率显著降低，健康新生儿存活率显著升高（P均<0.01）。既往文献报道，经产前诊断排除染色体异常、妊娠中期超声检查排除结构异常后的单纯NT增厚胎儿的健康新生儿存活率为94.8%，本研究与之相近。本研究中，进一步对排除染色体异常的79例单纯NT增厚胎儿进行随访至出生后621个月，均未发现明确异常。Senat等回顾性调查了162例妊娠期及出生后检查未发现结构及染色体异常的单纯NT增厚新生儿，并随访至出生后2年，结果显示，单纯NT增厚并不增加新生儿期的不良结局及婴幼儿期生长发育迟缓的风险。本研究中，在检测NT的同时，通过妊娠早期系统结构超声筛查，将对大部分结构异常胎儿的诊断，由妊娠中期提前至妊娠早期；并通过绒毛穿刺取样术进一步排除3例染色体异常胎儿后，79例单纯NT增厚胎儿的预后良好。
NT厚度正常胎儿行妊娠早期系统结构超声筛查的意义
同时值得关注的是，本研究中对于NT厚度正常的胎儿通过妊娠早期系统结构超声筛查，增加了结构异常胎儿的检出率进而增加了胎儿染色体非整倍体的检出率。对以出生缺陷筛查为目的的产前筛查来说，大大提高了检测效率。Kenkhuis等的研究中，与单纯的超声检查胎儿NT比较，通过妊娠早期胎儿结构超声筛查增加了12%（12/100）结构异常胎儿的检出率，进而增加了8.8%（3/34）的染色体非整倍体胎儿的检出率，与本研究的结果基本一致。因此，在条件允许的情况下，应提倡对整体妊娠人群于妊娠早期进行系统结构超声筛查。
妊娠早期系统结构超声筛查正常的胎儿行母亲血清学筛查的意义
Santorum等通过前瞻性、大样本量、多中心的妊娠早期联合筛查研究，报道在假阳性率为4.0%时，染色体非整倍体胎儿的检出率为92.0%。本研究中行妊娠早期系统结构超声筛查（胎儿NT增厚或结构异常）后的染色体非整倍体胎儿的检出率为86.7%，假阳性率3.9%。本研究对妊娠早期超声筛查未见异常的胎儿，进一步结合妊娠早期母体血清学筛查新检出3例21三体综合征、2例18三体综合征，在假阳性率为6.5%时，染色体非整倍体胎儿的检出率为97.8%。因此，即使开展妊娠早期系统结构超声筛查，母体血清学筛查对于进一步提高染色体非整倍体胎儿的检出率仍有积极意义。
本研究中，自然流产、胎死宫内及部分超声检查NT增厚或结构异常胎儿，因孕妇及家属拒绝行侵入性产前诊断而未能获得遗传学结果，因此，数据统计存在一定的局限；另外，由于本研究中NT增厚胎儿电话随访的截点为出生后621个月，未进行婴儿的生长及智力发育评估，尚缺乏这部分婴儿的远期随访数据。
综上，妊娠早期胎儿NT厚度检测联合系统结构超声筛查，能提高整体出生缺陷的产前筛查的效率。相比妊娠早期NT增厚合并超声诊断结构异常的胎儿，单纯NT增厚胎儿的染色体非整倍体的发生率显著降低，新生儿的健康存活率显著提高。随着妊娠早期系统结构超声筛查技术的推广，对超声科医师胎儿医学背景知识的培训，越来越多的医疗机构在妊娠早期NT厚度测量中开展了系统结构超声筛查；本研究为该背景下检出的NT增厚胎儿的临床咨询及产前筛查方案提供了依据及参考。
作者：唐慧荣 张燕 茹彤 李洁 杨岚 徐燕 段红蕾 王娅 王媛 胡娅莉 张颖 郑明明
