目 的
探讨子宫内膜非典型增生（AEH）及早期子宫内膜癌（EEC）经保留生育功能治疗达到完全缓解（CR），复发后再次保留生育功能治疗的临床疗效及妊娠结局。
方 法
收集2005年1 月—2019年5月全国子宫内膜癌保留生育功能多中心研究网络平台中9家三级甲等医院收治的AEH和EEC患者共104例，整理其中经保留生育功能治疗达到CR后复发的31例患者（来自其中4家医院）的临床病理资料。31例复发患者中，再次接受保留生育功能治疗者27例，回顾性分析其复发后的病理类型、疗效、肿瘤结局及妊娠结局。
结 果
（1）27例复发后再次保留生育功能治疗的患者中，AEH 16例、EEC 11例；再次保留生育功能治疗后22例达到CR（81%，22/27），其中AEH和EEC的CR率分别为13/16和9/11。
（2）22例复发治疗后达CR的患者中，5例（23%，5/22）再复发，两次复发的中位间隔时间为33个月（2180个月），其中4例行全面分期手术，1例在充分知情的情况下坚决选择第3轮保留生育功能治疗，15个月后达CR。
（3）27例复发后再次保留功能治疗的患者中，有妊娠意愿者16例，共有12例妊娠，妊娠率为12/16。其中，5例为自然妊娠、7例为辅助生殖技术治疗后妊娠；5例足月妊娠，共分娩5例新生儿，活产率为5/12。随访截至2019年5月，中位随访时间为73个月（0123个月），27例复发后再次接受保留生育功能治疗的患者均无瘤生存。
结 论
经保留生育功能治疗达到CR后复发的AEH和EEC患者，在全面评估病情和患者充分知情同意下，可以选择再次保留生育功能治疗；再次治疗仍具有一定的CR率和妊娠率，但治疗期间须严密观察。
讨 论
AEH和EEC复发患者再次保留生育功能治疗的可行性
随着子宫内膜癌患者的增多，未完成生育的年轻复发患者也随之增多，为了实现这类患者强烈的生育愿望，有必要为经过筛选适合保留生育功能治疗的患者再次进行保留生育功能治疗。本研究中，AEH和EEC保留生育功能治疗后复发的患者，再次保留生育功能治疗的CR率（81%）仍较高，妊娠率为12/16，活产率为5/12。虽然目前没有大样本量的关于复发后再次保留生育功能治疗的前瞻性研究，但各医疗中心的小样本量回顾性研究均显示了AEH和EEC复发后再次保留生育功能治疗的安全性和有效性。日本Yamagami等的单中心回顾性研究分析了82例复发患者（28例AEH 和54例EEC），经过再次孕激素治疗后AEH和EEC的缓解率分别为96.4%和98.1%，AEH的2、5、10年无进展生存率分别为40.1%、14.0%、14.0%，EEC 的2、5、10 年无进展生存率分别为25.1%、11.2%、11.2%。韩国Park 等报道了33 例CR 后复发患者（13 例AEH和20例EEC），经过再次孕激素治疗后，28例（85%）再次达到CR，5例患者因对药物无反应而行手术治疗，5例患者足月分娩6例活婴，中位随访时间51个月，无一例死亡。Tamauchi等报道了在39例初治CR患者中，复发21例（14例AEH和7例EEC），其中18例（11例AEH和7例EEC）接受MPA再治疗（缓解率分别为10/11和7/7），14例妊娠，分娩10例活婴。Gotlieb等的研究中，13例EEC患者接受孕激素治疗，6例在中位时间40个月复发，其中4 例接受再次孕激素治疗，最终4 例均达到CR。对病灶仅局限于子宫内膜而无肌层浸润及子宫外侵犯的AEH和EEC复发患者，进行再次保留生育功能治疗其缓解率仍较高，该治疗方式可能是安全、有效的。
本研究中，有1例复发治疗达CR后再复发的患者接受第3轮孕激素治疗，15个月后达到CR，随访期内未再复发。Perri等研究中，15例CR后复发患者再次孕激素治疗，11例达到CR，3例自然妊娠；其中达CR的5例患者在2243个月后再复发，而5例中3例选择第3轮孕激素治疗均有反应。在俞梅等收集的36例中14例AEH或子宫内膜上皮内瘤样病变（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN），22例EEC复发患者中，25例选择再次保留生育功能治疗，21例可评估疗效，其中16例获得CR（76%，16/21）；11例直接行手术治疗。16例获得CR的患者中，2例妊娠并活产，2例再复发，再复发患者中1例选择再次保留生育功能治疗（未评估疗效），1例行手术治疗（术后病理为子宫内膜癌Ⅰa期G2）。目前，保留生育功能治疗的年轻AEH和EEC患者复发时如仍未完成生育，其具有极其强烈的生育愿望，因此，本研究中的探索性治疗对该类患者的治疗选择可能会有一定的意义。
子宫内膜癌Ⅰa期G2保留生育功能治疗的探讨
本研究中，有3例初诊为子宫内膜样腺癌Ⅰa期G2在接受孕激素治疗后均达到CR，中位治疗时间8个月（710个月）；复发时病理类型2例为AEH、1例为子宫内膜样腺癌Ⅰa期G1，复发中位时间8个月（364个月）；经过再次孕激素治疗后3例患者均达CR，其中1例经ART治疗后成功受孕，目前处于妊娠中，另2例随访期内均维持治疗无复发。本研究中，另有2例复发时病理类型为子宫内膜样腺癌Ⅰa期G2，仍坚决要求再次保留生育功能治疗；其中1例口服MPA 500 mg/d治疗4个月后无反应选择手术治疗，1例MPA 250 mg/d联合GnRH⁃a治疗20个月达到CR，并经ART治疗后妊娠并活产，随访期内未再复发。根据现有的相关指南，子宫内膜样腺癌Ⅰa期G2 不是保留生育功能的适应证，目前，对这方面的研究数据也有限。在Hwang等的前瞻性研究中，5例子宫内膜癌Ⅰa期G2患者的年龄为（30.4±5.3）岁（2539岁），予MPA（500 mg/d）联合LNG⁃IUS，治疗时间为（11.0±6.2）个月（618 个月），结果显示，CR率为⅗，PR率为⅖，1例患者14个月后复发，再次上述治疗6个月后达到CR，该项研究随访时间为（44.4±26.2）个月，无一例进展。Brown等［12］报道，1例子宫内膜样腺癌Ⅰa期G2患者经口服孕激素联合LNG⁃IUS治疗13个月后无瘤生存。Park等［13］的研究中，17例子宫内膜样腺癌Ⅰa期G2G3 无肌层浸润者经孕激素治疗后，13 例CR，3 例在中位时间19个月复发；6例妊娠，其中3例活产。Koskas等报道，3例子宫内膜癌Ⅰa期G2接受孕激素治疗，其中1例治疗3个月后达CR，缓解3个月后复发，继续治疗1年后患者仍拒绝行子宫切除术；1例口服MA 160 mg/d治疗6个月达CR，并自然妊娠活产2例新生儿；1例孕激素治疗5个月后达CR，无瘤生存3年后复发，行子宫切除术。虽然根据现有的相关指南，子宫内膜癌Ⅰa期G2不是保留生育功能的适应证，但是结合国内外小样本量的研究报道，提示，子宫内膜癌Ⅰa期G2患者能否探索保留生育功能治疗？对病灶仅局限于子宫内膜的Ⅰa期G2患者的治疗，是否可以适当放宽其保留生育功能的适应证？需要今后更多的前瞻性研究予以继续探索。
复发后再次全面、严谨地评估和筛选，是选择再次保留生育功能治疗至关重要的一步，同时其生育功能评估也是非常重要的。保留生育功能治疗的目的是能安全、有效地推迟根治性手术的时间，尽量延长无瘤生存时间，以期能成功妊娠并活产。完成生育后建议尽早行手术治疗。复发患者CR后应尽早行ART助孕，与期待自然妊娠比较，其成功率及活产率可能更高。
综上所述，经保留生育功能治疗达CR后复发的AEH和EEC患者，虽其再次保留生育功能治疗的CR率明显低于初次治疗的CR率，但仍具有较高的CR率和妊娠率。须重点强调的是，复发后再次行保留生育功能治疗之前须更加严谨地评估病灶的范围及病理类型，经全面评估，对于符合条件且具有强烈生育要求的年轻复发患者，经充分知情同意后，可以选择再次保留生育功能治疗，但治疗期间须密切随访观察。
作者：何翊姣 王益勤 汤惠如 何勉 饶阳 周蓉 王建六
