新生儿高胆红素血症(Neonatal hyperbilirubinemia)已成为我国新生儿期需要合理评估和适当处理的最常见的临床问题，是近几年来新生儿入院就诊最常见原因。当血清总胆红素(Total serum bilirubin，TSB)水平超过342μmol/L(20mg/d，即重度高胆红素血症)时，发生胆红素脑损伤的危险性明显增加。由胆红素导致的脑损伤称为胆红素诱发的神经系统功能障碍(Bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND)。新生儿胆红素诱发 BIND 分为两类：急性和慢性胆红素脑病。急性胆红素脑病(Acute bilirubin encephalopathy，ABE)发生在新生儿期特别是生后胆红素最高时的 7～10 天内，可采用 BIND 评分进行分度：1～3 分为轻度 ABE，此时如积极采用有效的手段降低胆红素水平即可逆转脑损伤；4～6 分为中度 ABE，应采取紧急措施迅速降低胆红素浓度以期逆转脑损伤；～9 分为重度 ABE，此阶段应尽量采用个体化措施减少脑损伤。因此，对急性胆红素脑病患儿应尽早识别，采取积极的救治措施迅速降低胆红素水平可以避免和减少 ABE 的不良预后。慢性胆红素脑病即核黄疸，分为典型核黄疸及轻微核黄疸。典型核黄疸：新生儿期的急性胆红素脑病在婴儿期发展为核黄疸，表现“核黄疸四联症”即为眼球运动障碍、听觉障碍、牙釉质发育不良及手足徐动症和智力低下等永久性神经系统后遗症，是神经系统的慢性残疾性疾病；轻微核黄疸：仅表现为听觉丧失、失语、听觉处理失调、行为笨拙、共济失调、低肌张力等轻微的神经发育障碍。
业已证实，血清总胆红素(Total serum bilirubin，TSB)浓度的高低，并非胆红素脑病发生的唯一条件，与胆红素脑病发生无正相关，其预测脑损伤的敏感性及特异性均有限。早期新生儿高胆红素血症主要以间接胆红素为主，其与细胞膜有亲和性，易透过血脑屏障，具有神经毒作用。脑干听觉通路对于胆红素的毒性易于感受，从而引起神经性听力损害，ABR 检测听觉传导通路中的神经电位活性，在脑干轻微受损而无临床症状或体征时即可发生改变，作为新生儿 ABE 的电生理学证据。由于缺乏相关的系统研究，目前我国新生儿胆红素脑病发生总数及发生概率尚未进行报道，对于早期轻度急性胆红素脑病及轻微核黄疸患儿认识相对不足，临床上容易被忽略、漏诊导致病情迅速进展或轻微病例失访，增加病残率的发生。早期识别 ABE 是摆在我们新生儿科医师面前的挑战，需要我们进行更多研究更深入了解病例特点，并进一步形成系统的对临床有指导作用及诊断价值的各项评估指标。
为了寻找重度高胆红素血症足月新生儿胆红素脑损伤发生的可能危险因素及检测脑脊液非结合胆红素(Unconjugated bilirubin，UCB)浓度在胆红素脑损伤的临床意义，我们选择 2013 年 9 月至 2014 年 6 月期间收治在本院新生儿科的、临床上无急性胆红素脑病表现的重度高胆红素血症足月儿 149 名进行 ABR 检查，同时进行脑脊液 UCB 测定，并对其临床资料进行相关分析。
目前胆红素具体的神经毒性机制仍不十分清楚，但大量的新生儿高胆红素血症与胆红素脑病的临床研究及胆红素神经毒性的基础研究给我们提供了新认识与防治策略。胆红素的神经毒性具有高度的选择性，神经元比星形胶质细胞更易损伤，动物实验显示在相同剂量的游离胆红素作用下，神经元首先凋亡，而星形胶质细胞则表现为线粒体功能的改变，兴奋性氨基酸参与了凋亡过程，而在大剂量胆红素的作用下神经元以坏死为主。有研究表明，在胆红素脑病中免疫应答具有潜在的致病作用。研究表明游离胆红素可以引起细胞外谷氨酸盐聚集，导致星形胶质细胞和小胶质细胞产生免疫应答，释放炎症介质，如白细胞介素、肿瘤坏死因子、IL-6，并导致时间依赖的细胞死亡，而且胆红素更易对未分化的细胞产生免疫刺激，这与早产儿脑更易损伤是相一致的。研究认为：胆红素刺激后首先导致 IL、TNF-a 快速释放，12 小时潜伏期后蛋白水平达到高峰；在进入潜伏期的短时间内，IL-6 的表达以及蛋白质的释放受到抑制，但稍后其分泌迅速增加。
既往欧洲和北美流行病学调查显示：慢性胆红素脑病的发生率约为 1:50000到 1:100000，随着光疗、换血等治疗技术的发展，在发达国家，新生儿重度高胆红素血症引起 BE 和核黄疸已经很少发生。但由于我国人口众多，医疗资源地区间分布很不平衡，且亚洲人本身又是高胆红素血症的高危人群，胆红素所致的脑损伤在我国依然常见。中华医学会儿科学分会新生儿学组在 2009 年 1 月至12 月对 348 例新生儿 BE 或核黄疸病例进行了回顾性的流行病学调查，结果发现我国新生儿急性胆红素脑病(Acute bilirubin encephalopathy，ABE)以足月儿(72.4%)和晚期早产儿(22.1%)多见，感染和 ABO 血型不合溶血是重要原因。因此，若能积极寻找足月儿 ABE 发生相关危险因素，早期给予干预治疗，则有助于避免及减少不可逆性脑损伤发生，减轻社会及家庭负担。
通常足月新生儿发生 BE 的 TSB 峰值在 427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生儿在较低胆红素水平也可能发生，低出生体重儿 TSB 甚至在 171～239μmol/L(10～14mg/dl)即可发生。ABE 是基于临床的诊断，早期表现为肌张力减低、嗜睡、尖声哭、吸吮差，而后出现肌张力增高，角弓反张，激惹，发热，惊厥，严重者可致死亡。低出生体重儿发生 BE 时通常缺乏典型症状，而表现为呼吸暂停、循环呼吸功能急剧恶化等，不易诊断。早在 1997 年，上海瑞金医院儿科李云珠等学者就新生儿黄疸及 BE 发病机制系统综述中就提及，胆红素神经毒性分 3 个步骤，包括聚集、结合和沉积，在前两个步骤中，神经元损伤均可逆，临床可不表现任何症状，需靠 ABR 检测方能发现。该观点在刘永新的动物研究中同样得到证实，作者给新生 5d 的豚鼠腹腔注射胆红素(200μg/g)4h 后，除了 ABR异常外，耳蜗核形态学观察及神经行为状况并无明显异常；注药后 8h，ABR 异常进一步加重，而耳蜗体积及大椭圆细胞截面积也显著缩小(P＜0.01)，并且动物出现上肢肌张力升高等体征，由此作者认为：胆红素导致功能性改变早于形态学改变，ABR 异常可能是最早出现的中枢损伤表现。基于我国国内的医疗环境及经济条件，头颅 MRI 在各医疗机构的普及较为困难，ABR 较头颅 MRI 而言，更简捷、经济，普及性较高，可作为早期预示急性胆红质脑损伤的诊断指标之一。因此，本文选取未出现典型 BE 临床症状患儿作为研究对象，以 ABR 异常作为新生儿急性胆红质脑损伤的早期评价指标，探讨重度高胆红素血症的足月新生儿发生急生胆红素脑损伤危险因素，希望更客观，更早期，甚至临床症状未发生之前发现胆红素神经毒性，进而指导临床进行早期干预治疗。
在本研究中所有对象均无明显胆红素脑病典型表现，但是经 ABR 检测 149 例患儿出现 31 例 ABR 异常病例，发生率为 20.8%，不容忽视。可见在无明显胆红素脑病典型表现的重度高胆红素血症足月新生儿中，ABR 预测早期胆红素脑损客观、敏感。本组资料中，在 31 名 ABR 异常患儿中，22 名存在新生儿败血症，约占 70.96%，非 ABR异常118 名患儿，约 44.06%存在新生儿败血症，两组差异存在统计学意义(P=0.035)，以此为基础继续进行多元逐步非条件 Logistic 分析，结果提示：新生儿败血症为 ABR 异常的独立危险因素[OR 值(95%CI)：8.138(1.165～56.835)]。2000 年 Yeung CY在基础研究中发现内毒素及促炎症因子(TNF-α、IL-1α、IL-1β 和 IL-6)可明显增强胆红素对神经母细胞、神经胶质细胞、内皮细胞的毒性作用，作者认为：对于发生黄疸的新生儿，感染可能增加组织损害或核黄疸发生的风险。Gamaleldin于 2008 年 1 月～2008 年 12 月的 12 个月期间，在开罗大学儿童医院的 NICU 部门共选取了 249 名血清总胆红素水平＞25mg/dl 新生儿，应用新生儿神经行为评分(Neoatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA)诊断胆红素脑损伤，分析严重高胆红素血症新生儿发生胆红素神经毒性的危险因素，结果：249 名研究对象入院时血清胆红素值水平位于 25mg/dl～76.4mg/dl 不等，44 名新生儿入院时即存在中到重度 ABE；14%新生儿在出院或死亡时证实存在BE，通过多元 Logistic 分析显示：败血症（OR：20.6)大大增加 ABE 或 BE 的发生风险，而在没有其他危险因素存在情况下，TSB 水平与 ABE 或 BE 发生关联并不大。该结论与本研究相符。
新生儿败血症增加胆红素脑损伤发生风险的确切机制尚不明确。杨执庸在研究“中国传统习俗对新生儿黄疸的影响的调查”中发现，(a)用微量和极低于感染发病时所产生的 TNF-α 可以直接造成各种细胞破坏、抑制肝功能、产生大量或小量溶血，引起胆红素浓度明显升高。(b)游离胆红素升高时，各类细胞的受损程度以致死亡数均增加。(c)微量的细菌毒素及 TNF-α 加入细胞培养中，能增加胆红素对细胞的破坏和死亡。d、TNF-α 本身可直接造成细胞破坏及死亡的作用。(e)游离胆红素和 TNF-α 细胞的破坏效果直接与其浓度相关。因此，我们推测，当发生新生儿败血症时，体内细菌毒素及细胞因子特别是 TNF-α 水平明显升高，引起体内胆红素水平升高，随之透过血脑屏障的游离胆红素、细菌毒素及细胞因子对易感神经元进行破坏，进而引起 BE 发生，但具体发病机制仍有待于进一步研究及论证。
在本组资料中，ABR 异常组平均胎龄为 38.27±0.93 周，ABR 正常组平均胎龄为 39.40±1.10 周，两组间差异存在统计学意义(P=0.001)，非条件 Logistic 多元逐步回归分析结果提示，在有效控制新生儿败血症、脑脊液 UCB 含量、出生体重等因素混淆偏倚后，随着胎龄的增加，可以明显降低 ABR 异常的风险，OR 值(95%CI)为 0.357(0.149～0.854)
。在刘丽对 2005 年 1 月至 2010 年 3 月中国医科大学盛京医院住院治疗的 114 例严重高胆红素血症患儿进行回顾分析亦有相同发现，为了研究新生儿 ABE 发生的高危因素，作者根据临床表现将所有研究对象分为有 ABE 组 77 例，无 ABE 组 37 例，并对其临床资料(胎龄、出生体重、入院日龄、发生时间、黄疸持续时间、TSB 水平、母亲年龄及 IBIL)进行统计学分析，结果提示：有 ABE 组胎龄小于无 ABE 组，两组差异存在统计学意义(有 ABE 组38.4±1.6 周，无 ABE 组 39.0±1.5 周，P=0.003)，由此认为：胎龄与 ABE 发生相关联。美国儿科协会(American Academy of Pediatrics，AAP)2004 年黄疸诊疗指南里提到胎龄 35～36 周、37～38 周、41 周分别为严重高胆红素血症发生的主要危险因素、次要危险因素及降低风险因素，可见，随胎龄增加，发展为严重高胆红素血症的风险越小。因此，在没有其他高危因素存在的情况下，胎龄可能为胆红素脑损伤发生的一独立保护因素。胎龄与胆红素脑损伤发生相关考虑可能与机体胆红素代谢能力及中枢神经元对胆红素神经毒性易感性相关，但具体机制仍有待学者们进一步深入研究。
现已证实，TSB 浓度的高低，并非胆红素脑病发生的唯一条件，其预测脑损伤的敏感性及特异性均有限。在本研究中两组患儿血清总胆红素含量分别为正常组(402.5±81.7μmol/L)，异常组(421.9±62.8μmol/L)，两组比较无统计学意义，P= 0.409。近几年在新生儿高胆红素血症的研究中，脑脊液 UCB 测定日渐受到重视。早在 1999 年俞善昌在探讨胆红素脑病的发病机制时就提及“正常足月儿脑脊液UCB 浓度水平为(4.1±1.7)μmol/L”。孙路璐为了研究新生儿脑脊液胆红素在胆红素脑病诊断中的作用，选取 2011 年 2 月到 2012 年 10 月入住安徽省儿童医院新生儿科重症监护病房胆红素水平＞221μmol/L 的新生儿为研究对象，病例组为胆红素脑病组，共 34 例，对照组为单纯高胆红素血症组，共 37 例，两组脑脊液 UCB含量分别为 13.88 μmol/L 及 5.83μmol/L，差别存在统计学意义(P=0.000)，进一步绘制 ROC 曲线发现脑脊液 UCB 临界值为 9.55μmol/L，其诊断胆红素脑病的灵敏度为 86.7%，特异度 93.9%，阳性预测值为 92.8%，阴性预测值为 88.4%，由此作者认为：当脑脊液 UCB 值＞9.55μmol/L 时，发生胆红素脑病的风险大大增加。周柏林为了探讨新生儿脑脊液胆红素检测在高胆红素血症新生儿中的临床应用价值，于 2009 年 12 月到 2010年 1 月期间，共收集收治湖南省湘潭县人民医院新生儿科 285 例高胆红素血症新生儿为研究对象，入院时存在胆红素脑病患儿 31 例，其中警告期 8 例，痉挛期 23 例，入院时即采集脑脊液行 UCB 含量测定，并进行统计学分析，结果提示：胆红素脑病组(警告期组为 12.13±4.8μmol/L，痉挛期组为15.65±6.5μmol/L)脑脊液 UCB 含量明显高于非胆红素脑病组(6.13±2.5 μmol/L)，而痉挛期组胆红素含量亦明显高于警告期组，差别均有统计学意义，因此作者认为：脑脊液 UCB 含量测定不但是早期诊断胆红素脑病的敏感指标，而且对于评价新生儿 ABE 的分期及病情的严重程度均有重要的临床意义。在本研究中，31 例ABR异常足月新生儿平均脑脊液 UCB 含量为 9.98±5.83μmol/L，ABR 正常组为 5.24± 4.49μmol/L，P=0.001，两者差别具有统计学意义，进一步多元 Logistic 回归分析中发现，脑脊液 UCB 含量为 ABR 异常的独立危险因素，提示随着脑脊液 UCB 含量增加，胆红素脑损伤发生风险亦随之增高[OR 值及其95%CI：1.270(1.092～1.478)]。但本研究与国内绝大多数学者进行的高胆红素血症研究不尽相同，国内目前为止多为临床出现典型胆红素脑病病例与无胆红素脑病病例进行对照比较，本研究可贵之处在于所有病例均为临床未出现急性胆红素脑病典型表现的重度高胆红素血症足月新生儿，并从中发现部分患儿确实存在听力损伤，且该组患儿脑脊液非结合胆红素明显升高，因此，我们认为，与血清胆红素浓度测定相比，脑脊液 UCB 测定，更能早期发现胆红素脑损伤，并可以作为评估脑损伤严重程度指标之一。
重度高胆红素血症足月新生儿存在 ABE 发生的高风险，ABR 具有简便、有效、可靠、非创伤性的优点，可用于 ABE
的早期诊断。对于胎龄小、存在新生儿败血症及脑脊液 UCB 含量明显增高的重度高胆红素血症足月新生儿，建议对其进行 ABR 检查，以便早期识别 ABE 发生。脑脊液 UCB 含量测定可作为早期胆红素脑损伤的敏感指标，TSB 水平、血清 IL-6、新生儿感染的存在可能影响脑脊液 UCB含量，对存在相关异常的患儿应早期行脑脊液 UCB 监测，为早期
ABE 的诊断提供有价值的临床辅助评价指标，以便采取更积极的干预治疗，以减少不可逆性脑损伤发生。
