早发性卵巢功能不全（POI）指女性40岁之前出现月经改变、卵泡刺激素（FSH）水平升高（＞25U/L）的状态。POI严重影响患者的健康及生活质量。激素补充治疗（HRT）则是为弥补卵巢功能不全而采取的治疗措施，经过多年临床实践证实，科学应用HRT不仅可有效缓解POI患者的低雌激素相关症状，在一定程度上还能预防远期慢性疾病的发生，包括骨质疏松症、心血管疾病及认知功能减退等。然而，长期采用HRT可能存在相关风险，本文对POI患者行HRT的利弊进行评价。
1 HRT对POI患者的益处
1.1 月经和生长发育 POI患者最早出现的症状多为月经紊乱，如月经稀发、经量减少、闭经。其中一部分患者为原发性闭经，即年龄超过14周岁无乳房发育、无月经来潮，如能早期发现并进行HRT以诱导青春期，对该类患者来说非常关键。因大剂量雌激素会加速骨骼成熟，当骨龄片显示身高尚有增长空间时，应结合患者的意愿，从小剂量雌激素开始进行补充，以促进其生长发育。随后进行增加雌激素剂量的HRT，调整POI患者的月经。
特纳综合征是POI最常见的遗传病因，卵巢功能丧失或不全，因此患有特纳综合征的年轻女性在诱导青春期和月经初潮时需要雌激素治疗，并促进早期和晚期骨质的积累，维持一定的骨量。在这一人群中及时开展HRT至关重要，如果在青春期开始接受HRT，成年后她们可拥有与正常成年人相同的骨骼质量。
1.2 血管舒缩症状 POI患者因雌激素分泌不足，会出现类似绝经期的血管舒缩症状（vasomotor symptoms，VMS），如潮热、出汗，表现为突发的胸背部与颈面部燥热继而大量出汗，然后蔓延至全身。这些症状可能出现在月经开始紊乱之前，并且易发生于月经即将来潮前，因为此时体内的雌激素水平最低，年轻女性可能无症状或症状轻微。此外，有些POI患者会出现睡眠障碍，如入睡困难、多梦、易醒等，此外会出现一些情绪心境的改变，如易激惹、忧伤、对身边的事情不感兴趣等。HRT应用可提高POI患者体内雌激素水平，缓解绝经期的相关症状，明显改善患者的生活质量。
1.3 泌尿生殖器绝经后综合征 POI患者常伴有的类似泌尿生殖器绝经后综合征（genitourinary syndrome ofmenopause，GSM），即泌尿生殖道萎缩的相关问题，如阴道干涩，外阴阴道疼痛、瘙痒，性交痛，反复发作的萎缩性阴道炎，反复下尿路感染，夜尿、尿频、尿急等，对其生活产生很大影响。口服或经皮雌激素补充治疗可纠正相关GSM症状，如不能完全改善泌尿生殖道局部症状时，可同时加用局部雌激素治疗。
1.4 骨质疏松及肌肉关节症状 雌激素对骨质有保护作用，雌激素缺乏引起的快速骨丢失在雌激素缺乏后早期（绝经10年内）每年发生率为2%3%。雌激素显著缺乏的POI患者由于骨转换增加，骨吸收大于骨形成导致骨量丢失加速，致骨质疏松症发生的风险明显增加，严重时可发生骨质疏松性骨折。然而，大多数POI患者多年并无相关症状，直到骨折发生才被关注。
HRT的早期应用可通过抑制破骨细胞活动和降低骨转化以减缓POI患者骨量的丢失。大量研究表明，POI患者及时进行HRT，同时调整生活方式，有助于改善POI患者的骨丢失状况，而对于已有骨质疏松的POI患者，应同时采用抗骨质疏松治疗。此外，雌激素缺乏与骨关节炎发生有一定关系，HRT可明显减少软骨的降解和关节替代手术；肌肉减少症（肌少症）是一种以进行性骨骼肌质量减少和力量降低、功能下降为特征的疾病，研究表明，体内性激素水平降低可能是肌少症发生的关键机制之一，应用HRT可预防肌少症的发生。
1.5 心血管疾病 POI患者的心血管疾病风险相对于同年龄女性明显增高，因为更早且持续的雌激素缺乏会增加心血管疾病的风险。一项荟萃分析显示，与50岁后绝经的女性相比，45岁前绝经的女性患冠心病、心血管疾病和整体死亡率风险更高。与同龄的正常女性相比，患有POI女性的血管内皮功能降低，此为动脉粥样硬化的早期症状，HRT 6个月后，其内皮功能明显改善。2017年JAMA发表的妇女健康倡议（women’health initiative，WHI）后续研究累积18年的随访显示，绝经后女性使用激素治疗57年未增加或降低全因死亡、心血管或癌症死亡风险，包括心血管疾病和乳腺癌的风险。WHI研究历程提示，早期HRT能阻止女性动脉血管斑块的形成，如果启动时机过晚，血管动脉粥样硬化斑块已经形成，雌激素会使斑块破裂，触发血管阻塞和心脏病突发事件。
总体来说，HRT对心血管健康的益处很大程度上已经在对自然绝经女性的研究中得到证明。但是，目前尚无HRT对POI年轻女性心血管作用的长期数据。因此，目前只能根据年龄较大、自然绝经人群的研究结果数据，以及HRT改善POI患者风险指标的证据，推断其对于POI患者的心血管益处。
1.6 认知功能 POI女性大多在40岁前表现雌激素水平下降，从理论上讲，早期雌激素缺乏会增加女性认知能力下降和痴呆的风险。目前研究表明，雌激素可以预防自发性POI患者的认知功能减退或认知功能低下，但是对特纳综合征患者，尽管给予足量雌激素治疗，其空间感知能力、视觉运动整合能力的改善相对困难。一些回顾性观察研究表明，手术导致的POI女性如不行HRT，其认知功能会急剧下降，患痴呆和帕金森病的风险增加。尽管没有大量研究数据显示HRT对患有POI年轻女性的直接认知益处，但在自然绝经年龄（即50岁左右）之前，也没有证据表明HRT会对大脑功能产生副反应，因此HRT应成为改变POI患者生活方式的重要方法。
1.7 心理情绪 POI患者抑郁和焦虑的风险可能增加，很大程度上由于其被诊断为不孕以及缺乏社会心理支持。研究表明，POI女性在社会支持和自我认同感方面明显下降，多表现为自卑以及社交焦虑的增加、抑郁症状增多。此外，有研究显示，POI的成年女性患抑郁症的比例要高于患有特纳综合征的年轻女性，这表明，在成年后而非儿童时期突然发现的卵巢功能减退，可能会增加年轻女性对卵巢功能不全的心理负担。HRT已被证明可以缓解抑郁相关症状，建议POI患者适时采取HRT以缓解心理情绪上的问题。
1.8 代谢综合征及寿命、生活质量 有研究表明，POI患者未进行HRT的寿命缩短与心血管事件、肥胖等因素有关。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，包括中心型肥胖、腹型肥胖、糖代谢异常、脂代谢紊乱、高血压等。处于绝经状态的POI患者血脂代谢发生变化，主要表现为总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇下降，其血脂谱的改变与雌激素水平降低有关，给予HRT可减少POI患者体重以及全身脂肪含量增加，并能够改善血脂谱，降低上述风险。此外，雌激素还具有抗氧化功能，对血管壁内膜进行保护，避免形成粥样硬化斑块。
但目前仍缺乏关于HRT对POI患者死亡率影响的长期前瞻性研究。因此，除应用HRT外，应该对POI患者如何延长寿命以及提高生活质量给予指导建议，如保持健康的生活方式，不吸烟、规律运动、维持适宜的体重等。
2 HRT对POI患者的可能风险
2.1 乳腺肿瘤 乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，月经初潮早、绝经晚、雌激素暴露时间长是公认的乳腺癌高危因素。中国乳腺癌发病高峰在4049岁，比美国早10年。中国女性乳腺癌发病高峰与围绝经期部分重叠，对于POI女性HRT应用建议尽早开始且可以持续至自然绝经年龄以后，此可能会增加雌激素或孕激素的暴露而增加乳腺癌的潜在风险。
2013年国际绝经协会（IMS）建议，雌激素和（或）孕激素补充治疗5年内不会增加患者终生乳腺癌的发生风险；绝经激素治疗（MHT）5年以上者，乳腺癌的发生风险不确定，不同文献报道的结果并不一致，小于每年0.1%，这种危险性的增加比例小于其他危险因素（如肥胖和每日饮酒超过2个标准饮量）的影响。最新文献提出，长时间MHT应用（＞10年以上）增加乳腺癌的风险约10%30%。2018年中华医学会妇产科学分会绝经学组指出，HRT所致乳腺癌风险很小，治疗结束后风险逐渐降低。目前，乳腺癌仍然是绝经激素治疗的禁忌证。
此外，乳腺癌风险的增加主要与添加的合成孕激素有关，并与孕激素应用的持续时间有关；与合成孕激素相比，微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低；口服和经皮雌激素给药途径之间乳腺癌风险没有差异；不推荐乳腺癌康复者使用系统MHT。个体应用MHT时需全面评估风险与获益。业界目前普遍认为POI患者只要没有HRT禁忌证，仍建议尽早应用，注意定期随访。
2.2 血栓栓塞性疾病 绝经女性应用MHT增加血栓栓塞性疾病的相对危险度（RR）为2.16，且与肥胖程度呈正相关。有研究结果提出，开始应用MHT 12年的女性静脉血栓栓塞症（VTE）风险最高，RR为3.49（95%CI2.335.59），应用MHT未达5年者RR为2.6（95%CI 1.25.2），应用MHT 5年以上者的RR为1.9（95%CI为0.94.0）；停止应用MHT后，发生VTE的风险降低。使用经皮雌激素不会增加VTE的风险。值得提出，以往激素补充治疗中常用的甲羟孕酮如长期使用会有糖皮质激素活性，可能会升高血压，对血脂、血糖和胰岛素代谢产生不利影响，会增加VTE风险，而天然孕激素及地屈孕酮等不增加VTE的风险。POI女性应用HRT的动静脉血栓风险未见系统报道，所以对有VTE高风险（包括BMI＞30、吸烟、易栓症家族史）POI患者，建议选用经皮雌激素可能更安全。
2.3 妇科恶性肿瘤 有子宫的POI患者单独使用雌激素治疗会增加患子宫内膜癌的风险，规范加用孕激素则不增加子宫内膜癌的风险。目前证据显示，HRT连续用药比序贯用药有更好地保护子宫内膜的作用，雌孕激素序贯方案中孕激素的使用时间不应短于1014d。目前尚不推荐有子宫内膜癌病史患者使用HRT。
卵巢癌病因复杂，Meta分析研究显示，长期单一雌激素治疗可能与较小的卵巢癌危险度增加相关，而在雌孕激素治疗患者中其风险增高的可能性更小甚至没有。但对于手术导致的POI女性，如卵巢癌患者，术后使用HRT不会增加卵巢癌的复发风险，且能改善患者生活质量。但是，颗粒细胞瘤和子宫内膜样癌不推荐使用。
研究显示，HRT不增加子宫颈鳞癌风险，因子宫颈鳞癌不是雌激素依赖性肿瘤，所以HRT可应用于子宫颈癌术后或放疗后卵巢功能衰退的POI患者。需要注意的是，子宫颈腺癌术后的HRT应慎用或不推荐使用。
2.4 其他疾病 目前已有的证据提示，激素治疗不宜用于狼疮疾病活动期、高滴度抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物浓度或有血栓栓塞病史的系统性红斑狼疮（SLE）患者。病情稳定或处于静止期者可在严密观察下行HRT，经皮雌激素可减少SLE血栓形成。此外，激素治疗可能促进胆结石形成，会增加胆囊疾病发病率和手术风险，开始HRT前应全面评估患者，尤其注意胆囊疾病的相关危险因素，并慎重评价胆囊疾病和胆囊手术可能带来的其他风险。此外，雌激素对于癫痫、偏头痛、哮喘等疾病的发生有一定的关系，经皮雌激素可能具有较高的安全性、更有优势。所以，患有上述疾病的POI患者在HRT治疗前应注意评估，治疗期间应密切随访。
综上所述，POI患者因雌激素水平下降较早，类似绝经期症状如潮热、出汗、骨质疏松症、心血管和泌尿生殖系统健康问题及认知功能减退等风险较大，严重影响其生命质量。所以，对POI女性进行健康指导，合理评估HRT的潜在风险，只要POI患者无禁忌证，且本人有通过HRT改善生命质量的主观意愿，则应尽早开始个体化的HRT治疗。
