子宫内膜是一种高度再生的组织，在女性的生育阶段要经历多达约400个生长、脱落周期，此过程中其再生与容受性改变对胚胎着床和发育至关重要。子宫内膜可分为两层：一层是在月经周期中发生变化的功能层；另一层是内膜深层的基底层，其完整性、连续性是实现内膜周期性完全再生的关键。各种原因造成的基底层损伤都可能引起内膜再生障碍，或形成病理性修复，导致月经减少、闭经、反复流产及不孕。据报道，在不孕症患者中内膜损伤的发生率约为2%22%，而近一半的宫腔粘连（IUA）患者会有不孕症的临床表现。子宫是妊娠建立与维持的必要器官，深入研究内膜损伤后修复机制，探索可能的治疗措施，对改善宫腔环境、提高妊娠率有重要的临床意义。
子宫内膜损伤的修复机制
大多数组织的损伤修复会形成瘢痕，为不完全性再生，而子宫内膜基底层的存在可使其得到完全性修复。修复的初始事件是上皮再生，既往研究认为子宫内膜的新生上皮来自于基底层的腺体残端，而近年研究显示这些上皮是由基底层的细胞分化而来，认为当这些细胞受到损伤而缺失时，内膜无法正常修复，宫腔缺乏内膜覆盖，而发生纤维化、瘢痕化及粘连。这些细胞可能就是子宫内膜干细胞，目前认为它们主要分布在基底层血管周围，内膜损伤时以非激素依赖性的方式分化为上皮细胞。上皮修复过程中雌、孕激素受体表达增加，间质则以雌激素依赖的方式进行修复，重塑细胞外基质。血管发生在此过程中也起到了非常重要的作用。月经期血管修复可有效控制出血量；雌激素对增殖期血管重建有促进作用；而分泌期毛细血管丛生长对内膜容受性改变很重要。抑制新生血管形成可使上皮化延迟，影响内膜修复。由此可见，补充或改善“干细胞”周围环境，促进其上皮化和基质重建；使用雌激素或促进血管再生对修复内膜都是有效的治疗措施。
子宫内膜损伤致不孕的原因
创伤和感染是内膜损伤的重要因素。90%以上的IUA是宫腔操作后子宫内膜损伤所致。此外，炎症因素如结核、宫腔操作后感染、产褥期感染、宫内节育器引起的无菌性炎症反应、盆腔放疗等均可导致内膜损伤。内膜损伤患者往往内膜菲薄、血流灌注减少，引起内膜功能受损；粘连严重者可使宫腔形态失常，输卵管开口和宫底闭锁，影响配子运输、胚胎着床及发育，从而引起不孕。有研究认为67%的IUA患者伴有输卵管异常。内膜损伤可表现为IUA，也可表现为未见明显粘连，但内膜发育始终不良的薄型内膜。本文主要论述IUA所致不孕症的临床处理。
IUA的诊断及分类
IUA常用的辅助检查手段有子宫输卵管碘油造影、超声及宫腔镜检查。超声检查简单易行，但敏感度低；子宫输卵管碘油造影可兼顾宫腔与输卵管情况，但假阳性率高；宫腔镜检查使人们对内膜损伤有了更加直观而精确的认识，也成为IUA诊断的首选方法和“金标准”。但宫腔镜检查有较大的主观性差异，对轻微粘连者可能造成诊断过度，对内膜过厚者可能漏诊。
人们根据宫腔镜检查结果对IUA进行了各种分类，如根据粘连部位分为中央型、周围型、混合型；根据粘连性质分为膜性粘连、肌性粘连和结缔组织性粘连等。Nasr等首次将月经类型和孕产史作为独立参数用于IUA评估，该方法的主要目的是更好地评估预后。2015年中华医学会妇产科学分会制定了《中国宫腔粘连诊断分级评分标准》，对粘连范围、粘连性质、输卵管开口状态、子宫内膜厚度、月经状态、既往妊娠史、刮宫史７项指标进行评分，根据评分结果分为轻、中、重度。
IUA的治疗
对无临床症状或症状轻微，且无生育要求的IUA患者不需要手术治疗；对于不孕、反复流产且有生育要求的患者，IUA分离手术是首选的治疗手段。其治疗原则是在宫腔镜下分离并切除瘢痕组织、恢复宫腔解剖学形态、有效保护残留内膜组织并促进其再生、防止再粘连形成。然而宫腔镜手术后仍有较高比例的复发率（3.1%—23.5%）；在重度粘连患者中复发率更高，可达到20%—62.5%。如何解决这一问题仍是临床治疗的难点。
4.1 宫腔镜下分离粘连组织 存在粘连带时周围正常内膜无法迁移，妨碍损伤修复，需首先分离粘连组织。目前粘连分离术均在宫腔镜直视下进行，可分为机械性手术和能量性手术。机械性手术即使用机械的方法，如剪刀、扩张棒等分离粘连组织，该方法对正常子宫内膜损伤小、不易形成瘢痕组织，但对肌性粘连操作困难，且创面不易止血。能量性手术即使用电切或激光分离粘连组织，操作简单易行，止血效果确切，但对周围内膜损伤较大。如何使用分离方法应根据患者具体情况决定，基本原则应是尽量少使用能量器械，尽可能多地保留内膜组织。术后平均妊娠率各家报道不一，可以说相差甚远（12.5%—85%），这可能与患者术前粘连程度不同或手术有关。
机械法防止再粘连
4.2.1 宫内节育器（IUD）
术后放置IUD是常用的防粘连方法，主要起到机械扩张的作用，留置时间一般为1—3个月。放置时应根据粘连部位、子宫大小等选择合适形状和大小的IUD，注意预防感染、出血、子宫穿孔等并发症。含铜IUD可能诱发无菌性炎性反应，含孕激素缓释系统的IUD不利于子宫内膜再生，故不推荐使用这两种IUD。
4.2.2 球囊扩张法
球囊可在宫腔内起扩张的作用，常用的有Foly球囊和三角球囊。与IUD相比，球囊的屏障作用更显著，能更有效地分离子宫各侧壁；且Foly球囊可引流宫腔内液体，也可用于向宫腔内注射防粘连药物，但其引起感染的可能性比IUD高，并有压迫子宫内膜之嫌，因此术后留置时间不宜过长，一般3—7d拔出。
4.2.3 反复宫腔镜检查
Robinson等建议术后1—3周复查宫腔镜，以防止形成新的粘连，可重复手术2—3次，直到无粘连复发。一项临床回顾性研究认为，早期复查宫腔镜可提高术后妊娠率和活产率。但反复宫腔镜检查增加了手术风险，也增加了患者经济压力和精神负担。
4.2.4 其他支持屏障
透明质酸及其衍生物可防止粘连再形成，但荟萃分析认为其对术后妊娠率无明显影响。医用几丁糖具有生物学屏障作用，可减少血肿形成、促进内膜生理性修复。此外，近年来有更多的新型材料如硅胶片、胶原等用于防止宫腔再粘连。我院采用复合bFGF（Basic Fibroblast Growth Factor）的胶原材料修复内膜瘢痕，治疗后瘢痕及内膜厚度均得到改善，随访20个月，18例患者中3例妊娠。
4.3 激素周期疗法促进内膜再生
雌激素可有效促进上皮及血管再生，可能防止再粘连形成。目前临床上大多数手术后患者会采用人工周期，主要运用的雌激素是戊酸雌二醇，但运用剂量及疗程尚无统一标准。有学者认为，IUA患者子宫内膜中雌激素受体表达减低，对雌激素敏感性下降，且局部供血不足，应采用超生理剂量雌激素（4—6 mg/d）。也有学者认为，高雌激素环境可能提高促粘连因子水平，加剧纤维化和粘连形成，因此推荐采用生理剂量的雌激素。2015年《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》推荐术后应用2—4mg/d 戊酸雌二醇或等效激素，使用疗程为2—3个月经周期。另有研究显示，术前运用雌激素有利于手术进行。据报道，使用雌激素者术后妊娠率为12.5%—66.7%，活产率为5%—48%；未使用者妊娠率为40.9%—42.5%，活产率为27%。但也有报道认为，雌激素虽可增加内膜厚度，却未提高术后妊娠率。应禁用避孕药，因其主要成分为合成的孕激素，不利于子宫内膜再生。
4.4 干细胞移植
重度IUA患者子宫内膜基底层受到严重破坏，丧失了再生功能。补充外源性细胞可改善治疗效果，但离体的子宫内膜细胞增殖能力十分有限，特别是上皮细胞很难传代扩增。干细胞具有极强的自我更新能力，且可接受环境信号诱导而向特定细胞分化，是目前组织工程理想的细胞来源。近年来已有研究表明干细胞移植对IUA有改善作用，众多患者术后成功受孕。
4.4.1 子宫内膜干细胞
随着干细胞研究的发展，多个学者用不同的方式证明了子宫内膜干细胞的存在，但对其来源有不同的看法。有学者认为，子宫内膜干细胞是由残存的胚胎干细胞发育而来；也有研究认为其来源于循环中的骨髓干细胞。还有实验提示子宫内膜中存在不同的祖细胞，可分化为不同类型的细胞，如有研究认为子宫内膜干细胞包括上皮祖细胞、子宫内膜间充质干细胞（eMSCs）和内皮祖细胞。现已有利用月经子宫内膜间充质干细胞来治疗重度IUA并得到成功妊娠的报道。但由于对子宫内膜干细胞的分离、鉴定、体外扩增或原位激活条件等了解不足，因而限制了其在临床中的广泛应用。
4.4.2 间充质干细胞
各种来源的间充质干细胞（MSCs）易于获取、免疫原性低并具有分化为子宫内膜细胞的潜能，可能是更理想的种子细胞。临床研究发现：接受骨髓移植的女性，其子宫内有来源于男性供者的内膜细胞，这提示间充质干细胞可在体分化为子宫内膜细胞。我院前期动物实验证明，骨髓间充质干细胞复合胶原支架材料能够促进大鼠子宫壁全层损伤后的功能性修复，重建大鼠生育功能。2012年起我们采用患者自身的骨髓单核细胞复合胶原支架修复重度IUA多次分离术后的患者，获得了成功妊娠及分娩。进一步机制研究提示，骨髓单核细胞会下调ΔNp63的表达，逆转其引起的病理变化，恢复子宫内膜再生。但采集自体骨髓干细胞为有创性手术，会带来手术风险且分离细胞质量和数量无法统一，因此2014年起我们采取了胎儿脐带间充质干细胞修复重度IUA，同样取得了良好的治疗效果，第1批26例患者随访30个月时10例已妊娠。目前这两个项目均在进行临床随机对照研究，我们将更深入地研究干细胞治疗的安全性、有效性及其机制。
4.5 其他方法
阿司匹林、硝酸甘油、枸橼酸西地那非等可改善微循环，提高内膜损伤局部血流，将其应用于IUA患者可能改善妊娠结局。羊膜移植也被用于严重IUA分离术后，荟萃分析认为其可促进子宫内膜再生、增加月经量，但不提高妊娠率。此外，还有研究认为，仿生物电疗法可明显改善内膜血流信号形态，提高内膜容受性。目前，这些方法都有待于更多的临床研究验证。
影响术后妊娠率的因素
粘连程度是影响术后妊娠率的主要因素之一，经过多次手术仍不能达到理想效果的患者，术后妊娠率低。年龄和术前内膜厚度也是重要的影响因素，研究认为，年龄大于35岁、术前内膜厚度小于6mm的患者预后差。此外，生殖器结核引起的IUA往往粘连广泛、内膜破坏严重，其重度IUA后妊娠率极低。值得注意的是，大多数荟萃分析认为，术后防粘连的措施，如雌激素、透明质酸等，均未明显提高妊娠率。
结语
子宫内膜损伤所致不孕患者治疗重点是促进子宫内膜再生，恢复其生育功能。目前，以宫腔镜手术为核心的综合治疗是有效的主要治疗手段。需要指出的是，子宫内膜损伤不是辅助生殖治疗的手术指征。对轻、中度IUA患者粘连分离术后予2—3个月人工周期防止再粘连，此后试孕并监测子宫内膜厚度，可适时补充雌激素。对于重度IUA，特别是分离术后再粘连患者，可术前口服雌激素1—2个月，使粘连疏松、基底层生长；术后即开始小剂量雌激素，连续应用2—3个周期。可考虑放置IUD，3个月后复查宫腔镜，取环后试孕。粘连特别严重者，可增加宫腔镜复查频率，并联合阿司匹林等辅助治疗。对顽固性IUA或剩余内膜不足的患者可考虑干细胞治疗。
