卵巢透明细胞癌目前的主要治疗方案为肿瘤细胞减灭术联合铂类为基础的化疗,但此病理类型对铂类化疗应答率低,晚期患者预后差,那么为了提高及改善患者的预后,靶向治疗就显得尤为重要,下面我们来了解一下卵巢透明细胞癌治疗相关的分子通路吧。
(一)HNF-1β通路
HNF-1β是OCCCs中最常见的高表达的转录因子,约在95%以上的OCCCs中高表达。目前尚未出现HNF-1β的特异性抑制剂,将其作为治疗靶点还需进一步的验证。HNF-1β对OCCCs诊断的敏感性为82.5%,特异性为95.2%,可作为OCCCs的诊断性标记物。
(二)IL-6/STAT3和VEGF
IL-6-STAT3-HIF通路在OCCCs中过度激活。STAT3抑制剂HO-3867可降低OCCCs增殖和血管形成,促进凋亡,STAT3抑制剂为OCCCs潜在治疗靶点。VEGF可促进细胞增殖、迁移和血管形成,VEGF及VEGFR的抑制剂已被批准用于卵巢癌的治疗。VEGFR抑制剂舒尼替尼在OCCCs的治疗中发挥重要作用,目前针对舒尼替尼在OCCCs中的Ⅱ期临床试验正在进行中,最终结果尚未揭示。
(三)PI3K/Akt/mTOR通路
PI3K/Akt /mTOR通路在肿瘤恶性转化和增殖、转移中发挥重要作用,该通路的紊乱与肿瘤的发生发展密切相关。OCCCs中PIK3CA突变率约40%,Akt扩增率为8.2%,PTEN突变率为5%,文献已证实mTOR抑制剂在OCCCs中发挥重要作用,因此PI3K/Akt /mTOR为OCCCs中有效的治疗靶点。PI3K/Akt /mTOR途径抑制剂包括PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTORC1抑制剂和双重抑制剂( mTORC1/2抑制剂或PI3K/mTOR抑制剂) ,目前各种抑制剂的研究正处于不同阶段,期望能为OCCCs的治疗带来希望。
(四)MET通路
MET是一种酪氨酸受体激酶,结合肝细胞生长因子激活Raf /Ras/MAPK通路和PI3K/Akt /mTOR通路,促进癌细胞增殖、迁移和侵袭。MET在OCCCs显著扩增,频率为22%~37%,MET基因扩增与OCCCs不良预后相关,沉默MET基因可促进OCCCs细胞衰老、凋亡,降低增殖能力。MET抑制剂克唑替尼可显著降低OCCCs细胞增殖,促进其凋亡,为OCCCs潜在治疗靶点。目前MET抑制剂( INC280) 正处于Ⅰ期临床试验中。
(五)PARP抑制剂
PARP是一种参与DNA单链断裂修复的蛋白质,当PARP被抑制时,未修复的DNA单链断裂可导致双链断裂。双链断裂主要通过同源重组进行修复,在HR缺陷的细胞,即BRCA1/2突变的细胞中,PARP抑制诱导的双链断裂导致致死性DNA损伤。2018年8月18日,PARP抑制剂奥拉帕利在中国上市,主要用于铂类敏感复发性卵巢癌患者或BRCA突变的复发性卵巢癌患者。HR通路缺陷卵巢癌患者对奥拉帕利获益较大,HR通路缺陷除BRCA1/2突变外,还包括PTEN缺失、BRCA1启动子甲基化、PI3K抑制等。虽然OCCCs中BRCA1/2 突变率为6%,但将PI3K抑制剂与PARP抑制剂联合可使非BRCA1/2突变的卵巢癌患者受益,可显著扩大获益人群。目前,PARP 抑制剂奥拉帕利联合PI3K或AKT抑制剂的Ⅰ期临床试验正在招募中。
通过了解卵巢透明细胞癌治疗相关分子通路,进一步深入探究OCCCs分子机制及化疗耐药机制,有助于研发高疗效低毒的靶向药物,改善OCCCs患者预后。