成骨不全是一种遗传和表型上的异质性疾病，与I型胶原产生缺陷或缺乏有关。其特征是骨骼易碎、骨折、脊柱和四肢畸形，以及大量的骨骼外表现。I型胶原存在于骨骼、肌腱、韧带、皮肤、牙本质、眼巩膜和其他结缔组织中。成骨不全包括出生时可能出现或随时间发展的多种疾病表现，并随疾病严重程度而变化。本文从儿童骨科的角度描述该疾病的表现和管理注意事项。
关键点
•成骨不全（成骨不全）是一种遗传性结缔组织疾病，其特征是骨密度低、骨折、脊柱和四肢畸形以及一些非骨科表现。
•医疗管理包括营养、充足的维生素D和钙摄入量以及活动，包括使用二磷酸盐或其他合成代谢剂。
•治疗应由一个有凝聚力的多学科团队完成。
•骨生成不全患者的骨科治疗包括骨折护理和脊柱和四肢畸形的管理，目的是最大限度地提高每个个体的发育和功能。
背景
成骨不全，又称脆骨病，是一种遗传性结缔组织疾病，其特征是骨密度低、骨折、脊柱和四肢畸形和其他骨骼外表现。它具有遗传和表型上的异质性，临床严重性表现各异。
“成骨不全”一词是由威廉弗罗利克在19世纪40年代首先使用的。广泛使用的“Sillence分类”最初在1979年被描述，并确定了四种主要的成骨不全类型：
I型：轻度，无畸形
II型：致死性围产期畸形
III型：严重，逐渐畸形
IV型：巩膜表型变异
20世纪80年代初，I型胶原突变首次被发现与常染色体显性成骨不完全相关。基因col1a1和col1a2编码I型胶原，这是一种包含两条α1链和一条α2链的异源三聚体，形成三螺旋，是骨细胞外基质的重要组成部分，有助于保持骨强度。I型胶原蛋白的作用类似于混凝土中钢筋的作用。I型胶原的质量问题可能导致中度或严重的成骨不完全，而I型胶原的数量问题可能导致更轻度的成骨不完全。这种疾病的严重程度甚至可能在携带相同突变的家庭成员中有所不同。
蒙特利尔发现了一种临床上独特的成骨不全，成骨不全V型，患者前臂骨间膜钙化，增生性骨痂，以及一种与I型胶原突变无关的常染色体显性遗传。2006年，一种隐性的致死性成骨不完全是由crtap基因突变引起的，crtap基因编码一种在胶原翻译后修饰中起作用的蛋白质。在过去的十年中，越来越多的隐性成骨不完全被发现，结果大约15%的成骨不完全病例是由编码参与I型胶原合成或加工的蛋白质的基因突变引起的。一些研究者支持建立一个与遗传相关的成骨不完全分类系统，包括18种类型（表1）。另一些人则提出了一种更基于临床的方法，即根据表型表现，将每一种新识别的隐性类型合并到一种临床sillence类型中。轻度、中度和重度也可在临床上使用。尽管成骨不全的诊断是临床诊断，但对潜在遗传原因的了解有助于儿科骨科医师更好地了解不同类型成骨不全的临床特征和骨科表型，并提高对治疗和手术干预反应的认识。
表1 成骨不全的遗传分类
临床表现和护理团队
考虑到I型胶原的广泛作用，成骨不全的临床表现广泛。骨骼表现随疾病严重程度而变化，包括骨量减少、骨折、四肢长骨弯曲、椎体压缩骨折、颅底骨内陷、脊柱侧凸、腰椎滑脱、韧带松弛、关节畸形和身材矮小。骨骼外表现可能在出生或生后出现。骨骼外表现可能包括蓝巩膜、脑积水、听力损伤、牙本质发育不全、牙齿咬合不齐和肺、心脏或胃肠道问题。
因此，对成骨不全的管理须涉及具有成骨不全经验的多学科医疗团队。与所有需要复杂多学科治疗的疾病一样，医疗团队之间的协调和沟通至关重要。鉴于这种复杂情况的多学科护理的重要性，成骨不全患者的过渡期（儿童至成人）治疗是许多大型治疗中心和基金会的焦点。
临床管理
目前还没有治疗成骨不全的方法。初步评估儿童骨折的发生率和是否存在长骨畸形。骨密度是诊断评估的一部分，并定期随访。成骨不全的医疗管理主要包括营养支持和运动治疗。在成骨不完全的情况下，充足的钙和维生素D对于骨骼健康至关重要。
双磷酸盐是一类抗吸收药物，可增加骨量，改善椎体大小和形状，并有可能降低成骨不全患者骨折的发生率。值得注意的是，双磷酸盐治疗的适应症、剂量和疗程在各中心存在差异。许多人认为单椎体骨折、2年内每年3次或更多的长骨骨折是开始或恢复双磷酸盐治疗的指证。双磷酸盐可能有助于缓解骨痛。年骨密度扫描结果也可能在双磷酸盐的临床决策中发挥作用。
在成骨不全的情况下，目前正在研究其他药物。硬化素抗体作为一种合成代谢的治疗方法已有一定研究，与低剂量的二磷酸酯联合使用可能具有协同作用。denosumab是一种阻断rankl的人单克隆抗体，rankl是破骨细胞生成途径中的一种重要细胞因子，在骨生成缺陷患者中已有检测。细胞疗法和基因靶向可能在未来发挥作用，但目前还远远没有临床应用。
骨科管理
对于成骨不全的儿童和成人，骨科管理的目标是最大限度地发挥功能，尽可能接近儿童的同龄人群体，达到发育里程碑，减少畸形和骨折。体育活动是实现这一目标的重要组成部分。一些体育活动形式，是根据疾病的严重程度量身定制的，对于每个成骨不完全的人来说是重要的，以最大限度地发挥功能。虽然肌肉力量受成骨不完全的影响，但运动已被证明可以提高有氧能力和肌力。此外，研究显示肌肉强度和骨骼强度之间的关系，强调尽量保持肌力的重要性。
物理疗法
理疗在治疗成骨不全患者中起着至关重要的作用，最大程度保持其功能。治疗方案必须根据疾病严重程度进行个性化。治疗的目标是年龄和发展个体化。
物理疗法可以解决成骨不全的常见步态异常，包括髋关节外旋增加、屈肌和外展肌强度降低。作为日常家庭锻炼计划的一部分，强调加强躯干和腰带肌的锻炼。
矫形术
矫形器和支架的作用必须根据具体情况加以考虑，并定期重新评估。对于下肢，踝足矫形器可以起到预防马蹄足挛缩的作用。长支架，如髋膝踝足矫形器，很少使用。不同严重程度的扁平足在成骨不全患者中很常见。并非所有的扁平性足患者都需要矫形器，矫形器不会改变脚的形状；但是，对于某些患者，矫形器可用于促进活动和减轻疼痛。除了作为骨折治疗的辅助外，上肢矫形器的作用是有限的。
骨折管理
对于成骨不全的儿童，骨折护理的一个重要部分是在家里进行的。父母和护理者提供受伤和骨折的第一道评估和管理。家用夹板提供骨折的初始稳定，这样做经常控制疼痛。父母必须接受适当的家用夹板和疼痛管理的指导，并制定计划，以便在需要时及时寻求骨科护理，同时尽量减少到急诊室或紧急护理机构的就诊的可能。大多数骨折处理都是非手术性的，需要适当的夹板或石膏。应尽早动员患者，尽量减少废用性骨量减少和肌力的损失，并尽量减少再骨折的风险。长时间的固定可能会导致废用性骨质疏松症，导致骨骼弱化，易引发另一处骨折。鼓励尽快恢复活动。
