据美国癌症协会统计，乳腺癌是当前女性发病率最高的恶性肿瘤，占女性全部恶性肿瘤的30%。其中80%的乳腺癌患者激素受体表达阳性，故乳腺癌是一种受激素水平影响很大的恶性肿瘤。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）广泛存在于乳腺癌上皮细胞内，对乳腺细胞的增值与分化起到重要的调节作用，激素受体阳性的乳腺癌患者，肿瘤组织相对分化程度高，恶性程度低，人表皮生长因子受体-2（Her-2）作为乳腺癌预测预后的独立因素，Her-2过表达的患者往往恶性程度高，预后不佳。而术后是否进行辅助内分泌治疗及靶向治疗主要取决于ER、PR、Her-2的表达状态，所以上述标记物在新辅助化疗前后表达状态是否一致，对后续治疗方案的选择具有深刻影响。本文通过查阅近年来相关文献，归纳总结了新辅助化疗前后ER、PR、Her-2表达状态的差异情况。
新辅助化疗在乳腺癌治疗中的应用
新辅助化疗（Neoadjuvantchemotherapy，NAC）又称术前化疗，即在术前给予可手术或局部晚期乳腺癌患者化疗药物治疗，已成熟的应用于临床，并在乳腺癌综合治疗中作用愈发显著，已成为标准治疗。NAC可以缩小乳腺癌组织原发病灶范围，降低临床分期，为不可保乳患者提供保乳机会。除此之外，其最重要的目的是可在术前进行体内药敏实验，在早期评估全身治疗的有效性，并对术后后续治疗具有指导意义。同时，不同分子亚型乳腺癌对NAC的疗效反应不同，ER阳性患者很难在NAC中获得病理完全缓解（pathologyCompleteRelief，pCR）。而相比之下三阴性乳腺癌（Triplenegativebreastcancer，TNBC）及Her-2阳性型患者则容易获得pCR[11]，但与ER阳性患者相比无病生存期（Disease-freesurvival，DFS）及总生存期（Overallsurvival，OS）并无显著下降。
NAC前后ER、PR、Her-2表达状态差异情况
新辅助化疗目前已被广泛应用于晚期乳腺癌的术前治疗，在临床工作中，术前ER、PR、Her-2的测定一般是通过核心穿刺免疫组化的方式，而术后则通过对手术后残余的乳腺癌组织活检的方式。通过长期临床观察及临床研究发现，NAC前后ER、PR、Her-2存在表达状态差异的情况。
ER、PR表达状态不一致性
雌激素受体与孕激素受体是性激素受体，同属于甾体类激素受体，是乳腺癌内分泌治疗的基础，同时也是乳腺癌分子分型的重要标记物[13]。ER、PR的表达状态多用于预测乳腺癌患者的治疗疗效，以评估预后，同时，ER/PR阳性患者占所有乳腺癌患者的75%，故ER、PR表达状态在NAC前后是否具有一致性对乳腺癌治疗方式选择具有深刻影响。美国国家综合癌症网络NCCN指南认为，只要患者肿瘤细胞表达ER/PR阳性率≥1%，均建议接受内分泌治疗（Endocrinetherapy，ET），且不论年龄，肿瘤大小，淋巴结状态或者是否接收过化疗，而ER预测内分泌治疗的作用已经得到广泛认同，ER表达越高，ET效果越好。PR是ER重要的靶基因，同时也作为ER重要的下游效应因子，所以PR与ER的生物学效应是紧密相关的[16]。Arpino等提出PR阴性（＜20%）作为生长因子受体酪氨酸激酶活性增加的标志，是导致ER阳性乳腺癌患者对他莫昔芬治疗耐药的重要因素。多项研究实验表明，NAC前后ER/PR表达水平会出现概率不一致性，Lin等人研究发现，ER表达水平在NAC后的不一致性为3%-17%，PR表达水平在NAC后的不一致性为6%-52%，Her-2表达水平在NAC后的不一致性为8%-30%。Taucher等人发现ER阴性/PR阴性的乳腺癌患者在NAC后ER、PR表达水平皆上升明显。Powles等发现NAC后ER表达水平降低，而PR表达上升则为NAC治疗有效的标志。
Zambetti等一项研究表明，NAC前ER阴性的患者对NAC更为敏感。Chen等人认为ER及PR阴性应作为方案为多西紫杉醇和蒽环类NAC的指标。通过这些实验研究发现，核心穿刺免疫组化检查NAC前ER和PR的表达水平可以预估NAC有效率及药物选择，对比NAC前后ER及PR的表达状态改变可以评估NAC疗效，而与此同时，相比较ER，PR更容易在NAC后发生表达状态的改变，而这种升降改变更容易评价NAC治疗是否有效。
NAC前后ER、PR表达差异时的治疗方式
内分泌治疗是乳腺癌规范诊疗的重要环节，而ER、PR的表达状态对是否进行内分泌治疗起到决定性作用，目前在NAC前ER、PR阳性而在NAC术后转为阴性的患者是否有必要进行辅助内分泌治疗的问题上尚存在争议，对于ER、PR阴性转为阳性的患者，根据NCCN指南认为，只要患者肿瘤细胞表达ER/PR阳性率≥1%，均建议接受内分泌治疗。而对于ER、PR阳性转为阴性的患者，Hirata等人进行的临床试验表明，无论术后癌组织免疫组化中ER、PR表达状态如何，只要在术前核心穿刺活检免疫组化中激素受体或NAC后激素受体中有一时期表达状态为阳性，则应用内分泌治疗的患者较为接受内分泌治疗的患者具有更好的远期预后，亦可表达为如果NAC前后激素受体发生状态转换，则应用内分泌治疗具有积极意义。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范建议，只要出现激素受体阳性或Her-2过表达，无论术前或术后的病理学资料，都可以使用辅助内分泌治疗或曲妥珠单抗靶向治疗。内分泌治疗需要长程维持，会从多个方面影响乳腺癌患者的生活质量，例如长期服用被分泌药物会导致骨质疏松，提升子宫内膜癌发病几率等一系类不良作用，所以NAC前后激素表达只有一次阳性及表达状态转换时是否应用内分泌治疗或如何精准化内分泌治疗仍缺少足够大样本临床试验加之证明，在此问题上国际上仍存在争议，故应是我们今后研究的重要课题。
Her-2表达不一致性
人表皮生长因子受体2（Her-2，Erbb2）早在20世纪80年代就被确定为是预测乳腺癌预后的评价因子。Her-2的致癌性与基因扩增所导致的mRNA表达增加和与之对应的蛋白质过度表达密切相关。目前临床用于测量Her-2的常规方法为免疫组织化学法（IHC），此法是通过检测蛋白表达来测定Her-2的表达状态，还有一种方法是荧光原位杂交测定法（FISH），此法通过检测基因是否扩增来判定Her-2的表达状态。NCCN以及中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中都明确指出：Her-2阳性定义为：标准免疫组织化学3+或者FISH提示基因状态扩增。若免疫组织化学01+时认定Her-2为阴性，若免疫组织化学2+是建议联合FISH状态确定Her-2的表达状态。根据Frederick的研究显示，IHC和FISH的一致性为96%99%，阳性一致率为90%99%，阴性一致率为95%99%。用IHC测定均匀、强烈的膜染色＞30%的侵袭性肿瘤细胞被认定为Her-2阳性。众多研究表明：Her-2阳性乳腺癌患者相较于Her-2阴性患者死亡率高，复发率高，同时它是临床上是否应用单克隆抗体曲妥珠单抗的标志物，故而Her-2的表达状态对乳腺癌患者的治疗及预后起到极其重要的意义。
对于NAC前后Her-2的表达状态情况，在许多临床研究上仍存在争议。Xu等研究表明：在NAC前，588名乳腺癌患者中有489名（83%）患者Her-2表达为阴性，99名（17%）患者Her-2表达状态为阳性。在NAC后，11例（2.2%）患者的表达状态由阴性转变为阳性，33例（33%）患者的表达状态由阳性转化为阴性，提示NAC后Her-2表达状态下降明显。Piper等研究发现：接受NAC治疗的55名乳腺癌患者中，9名（16.4%）患者Her-2表达状态有阴性转化为阳性，3名（5.5%）患者Her-2表达状态由阳性转换为阴性，结果提示NAC后Her-2表达状态上升[26]。Zahraa等总结荟萃文献发现：NAC前后Her-2表达状态未见明显变化。另外一些临床试验研究发现，对于Her-2阳性乳腺癌患者在NAC中合用靶向药物可能导致Her-2表达状态下降。Brown等研究表明：在142名乳腺癌患者中，25例术前进行FISH确定基因扩增状态的乳腺癌患者行以曲妥珠单抗合用方案为紫杉醇和蒽环类的新辅助化疗，术后行IHC及FISH后发现8名患者的Her-2表达状态转化为阴性，转化率为32%。McAnena等试验发现：122名乳腺癌患者在采取曲妥珠单抗联合NAC
治疗中后，经过IHC检测后12%的患者Her-2表达水平出现降低。
国内对于NAC前后Her-2表达状态的情况同样进行了深刻探索，其中多数实验研究表明NAC前后Her-2的表达状态发生了改变。王光辉等研究表明：165名女性乳腺癌患者中，进行NAC的58名患者中有8名患者在术前及术后病理标本中发生了Her-2表达状态改变，变化率为8.6%（8/58），103名未进行NAC的患者中有23名患者Her-2表达状态改变，变化率为22.3%（23/103），对比提示该差异具有统计学意义（P＜0.05）。王敬华等临床研究发现：168名进行了NAC的乳腺癌患者中Her-2表达状态由阳性转化为阴性的发生率为2.4%（4/168），由阴性转化为阳性的发生率为0.6%（1/168）。
NAC前后ER、PR、Her-2表达差异的原因
在临床工作中，造成NAC前后生物因子表达不一致的原因很多，一般认为是化疗药物直接或间接影响到乳腺癌组织生物学特性，亦可能是因为实际工作中的误差所致，同时也可能是如下的因素所造成的：
①乳腺肿瘤是一种成分混杂的异质性肿瘤。
②乳腺肿瘤细胞的耐受生存机制由于NAC引起的一系列受体及生物学特性改变。
③NAC能够针对特定敏感肿瘤细胞，但对不敏感肿瘤细胞所具有的不同生物学特征得以生存。
④NAC前进行核心穿刺免疫组化和手术后残余癌组织免疫组化以及相对应的标本处理过程中受体表达收到外界不定因素的影响。
⑤在实际临床工作中不同病理科医生之间的主观差异性判断因素所造成的影响。
乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，因此与之相关的分子标记物种类众多，[链接登录后可见]认为其中最重要也是最常见的是ER、PR、Her-2等，对乳腺癌分子分型的确定以及制定后续治疗决策上起到重要作用。NAC作为中晚期乳腺癌承接手术的重要治疗手段，同时也对手术方式选择及术后后续治疗产生深刻影响。但在临床工作中发现患者存在NAC后ER、PR、Her-2表达状态变化的情况，这种改变可以影响后续的治疗，特别是术后内分泌治疗以及曲妥珠单抗靶向治疗，因此对NAC患者来说，不论术前还是术后免疫组化及FISH检测都是至关重要的，与此同时，对乳腺癌患者制定精准化个体化的治疗策略，并根据疗效及时进行合理的调整，可以使患者在治疗中最大化获益。目前对NAC前后发生ER、PR、Her-2表达变化的规范化标准治疗准则尚未确定，患者表达状态改变后的内分泌治疗及靶向治疗是否能够最大程度获益仍无足够数据说明。
作者：张唤雨，张喜平
