疾病概述根据 2010 年 NCCN（美国国立综合癌症网络）指南复发性卵巢癌的分类定义：难治性卵巢癌为初始治疗（经过肿瘤细胞减灭手术，术后辅助一线化疗治疗中）疾病没有缓解、处于稳定或持续进展状态，对一线化疗药物耐药，其他二线化疗药物的有效率也很低，故这些患者预后极差。对难治性卵巢癌治疗的策略 NCCN 指南推荐是进入临床试验、对症支持治疗和可用二线化疗方案。治疗的目的是尽量控制疾病进展、缓解疾病本身引发的症状和提高生活质量。病例介绍患者 63 岁，以「卵巢癌Ⅲc 期术后 4 个月，腹胀伴呼吸困难 3 日」为主诉入院。病史现病史：患者于 2008 年 10 月因「大量腹水、盆腔包块」就诊于外院，临床诊断为「卵巢癌」，于 2008 年 10 月 14 日于全麻下行开腹探查术。术中见：淡黄色腹水约 6 000 ml，子宫大小约 5 cm×4 cm×3 cm，右卵巢实性肿物约 6 cm×7 cm 大小，左卵巢实性肿物约 4 cm×5 cm 大小，质地较脆，形状不规则，肿物与周围脏器广泛粘连。直肠前壁弥漫性增厚，肿物种植。大网膜呈饼状，与横结肠粘连紧密，结肠肝曲可见 5 cm×4 cm 大小肿物，肠表面及肠系膜表面弥漫性粟粒样结节。行全子宫、双附件、大网膜、阑尾及直肠前壁转移瘤切除术，术后残余病灶大于 2. 0 cm。术后病理回报：左右卵巢、直肠前壁、阑尾浆膜系膜、大网膜腺癌（中分化），结合免疫组化考虑卵巢源性。术后诊断：卵巢癌Ⅲc 期。术后规律行 6 程 TC 方案化疗，末次化疗时间 2009 年 2 月 12 日。初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化见表 4-1。患者术后即出现腹水，化疗 3 程后腹水量逐渐增多，3 天前出现腹胀伴呼吸困难，不能进食及平卧。现为求进一步治疗入院。表 4-1 初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化既往史：2007 年行左眼白内障摘除+人工晶状体植入术。否认高血压、糖尿病、心脏病等疾病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物、药物过敏史，否认外伤、输血史。查体体温 36. 5℃，脉搏 110 次/分，呼吸 20 次/分，血压 116 /79 mmHg。一般状态较差，心率快，呼吸急促，腹部膨隆，如足月妊娠状，腹壁张力较大，无明显压痛。腹部叩诊移动性浊音（+），腹股沟及锁骨下未及肿大淋巴结。四肢活动可，双下肢无水肿。KPS 评分：40 分。妇科检查：外阴阴道未见异常，阴道断端愈合良好，盆腔未触及包块。辅助检查全腹 CT 平扫：示腹腔大量积液，未见明显包块。血常规：白细胞：3. 6×109/L，中性粒细胞：2. 19 ×109/L，血红蛋白：87 g/L，血小板：260×109/L。肝功能：ALT：18U/L，AST：12U/L，白蛋白：38. 5 g/L。肾功能及血清离子：肌酐：44μmol/L。血钾：2. 53 mmol/L。 CA125：17. 12U/ml。入院诊断难治性卵巢癌；2. 腹水；3. 中度贫血；4. 低钾血症。治疗措施支持治疗对症补钾营养支持，调整一般状态。血钾恢复正常后予患者腹腔穿刺放腹水治疗缓解腹胀症状，视情况选择化疗治疗。生物治疗患者放净腹水后，行生理盐水 2000 ml+p53 腺病毒腹腔内注射治疗，控制腹水。2 程治疗后，因患者的经济原因将 p53 腺病毒更换为干扰素生物治疗。方案如下：干扰素 1 800 万 U 腹腔灌注（共 2 个疗程）。化学治疗给予多西他赛单药、多西他赛联合 VP-16、拓扑替康单药及拓扑替康联合奥沙利铂等多种方案全身化疗。具体药物剂量及肿瘤标志物变化见表 4-2。表 4-2 药物剂量及肿瘤标志物变化难治性卵巢癌诊治评述诊断依据患者入院主要症状是大量腹水、腹胀和呼吸困难，患者术前即大量腹水，术后很快又出现，并且逐渐增多，患者入院检查白蛋白 38. 5 g/ L，排除低蛋白所致腹水可能；综合考虑没有其他导致腹水的原因，化疗后腹水逐渐增多，是肿瘤未控所致，故认为该患者为难治性卵巢癌。入院后经支持治疗后患者状态改善，腹胀明显减轻，KPS 评分 60 分，根据 NCCN 指南难治性卵巢上皮癌治疗原则应进行非铂类单药治疗，考虑患者状态仍然比较虚弱，因此采取多西他赛 60 mg 间隔 2 周疗方法给药。 2009 年 4 月，患者一般状态好转，且疾病得到控制和部分缓解，继续用原治疗方案，改为多西他赛 3 周方案。 2009 年 6 月 19 日复查 CA125 69. 38U/ml；彩超：上腹部包裹性腹腔积液 17. 0 cm×16. 0 cm×5. 5 cm。自觉腹胀等症状较前明显缓解。患者一般状态良好，综合评定后给予多西他赛+VP-16 联合方案化疗。治疗后 12 天出现Ⅲ度腹泻，Ⅳ度骨髓抑制，白细胞 0. 9× 109/L，中性粒细胞 0. 12×109/L，伴发热，体温 37. 6℃，给予 G-CSF 治疗后恢复正常。 2009 年 7 月 13 日复查 CA125 76. 46U/ml，较前升高。全腹增强 CT 结果：卵巢癌术后复查，盆腔右侧病变，复发转移可能性大；腹部巨大囊性包块，不除外种植转移。考虑治疗效果不理想，且不良反应较重，患者术后未间断化疗，体质状态较差，治疗依从性下降，下一步更换方案的重点不仅要考虑疗效，还要考虑化疗不良反应及患者生活质量。大量临床试验表明拓扑替康对复发卵巢癌有一定疗效，除骨髓抑制外，其他方面的不良反应较小，故选用拓扑替康周疗方案，共治疗 3 个疗程，疾病稳定。化疗期间影像学检查均可见腹腔限局性积液，范围逐渐减小，2009 年 9 月 14 日约 11. 8 cm×13. 6 cm× 3. 0 cm。 2009 年 10 月 15 日复查 CA125 98. 84U/ml。考虑患者上述方案出现耐药趋势，综合评定后再次给予联合方案治疗。奥沙利铂属第 3 代铂类，与卡铂、顺铂无交叉耐药，故予拓扑替康 5 mg 周疗加用奥沙利铂 200 mg 静脉化疗。2009 年 10 月 28 日复查 CA125 47. 82U/ml，患者自觉加用奥沙利铂后呕吐较严重，拒绝行第 3 周拓扑替康化疗，未完成本次化疗。2009 年 11 月 10 日复查 CA125 33. 5U/ml，达到临床缓解。非常遗憾患者拒绝继续巩固治疗。末次随访 2010 年 3 月 14 日，CA125 63. 23U/ml。内诊：阴道断端愈合良，于断端右侧、直肠前可触及 2 个约 0. 5 cm 大小质硬结节。影像学：无明显包块，腹腔积液较深处 3. 0 cm。虽然患者肿瘤标志物高于正常，但影像学未见确切的病灶，继续观察随访。诊治关键难治性卵巢癌治疗总的原则是姑息而不是为了治愈，治疗目的是延长生存期、推迟进展、控制肿瘤引起的相关症状、减少治疗的不良反应、维持和提高生活质量。生活质量是治疗时重点考虑的因素。难治性卵巢癌临床经验对难治性卵巢癌患者的治疗一定要采取个体化的治疗方案，包括给药方式、药物的选择和药物的副作用。尽管 NCCN 指南推荐用非铂单药治疗，但是根据我们的临床经验，如果患者状态较好，仍然是联合化疗效果优于单药，2010 年 ASCO 和 IGCS 对此观点均有相关报道。根据 2009 年 ASCO 临床试验结果，单纯 CA125 升高早期治疗与出现影像学征象后再治疗，患者的总生存是没有差别的，而早治疗的患者用三线治疗早，相对生活质量下降。因此该患者可以观察待有明确客观复发征象时再进行治疗。但是，如果 CA125 升高大于 2 倍正常值，患者及家属坚决要求治疗，视具体情况可以早期化疗。腹腔化疗和生物治疗对腹水的控制均有较好的效果，但是应该缓慢放净腹水，重建人工腹水 1 500～2 000 ml 后，再灌注药物。

难治性卵巢癌的治疗

loopy

疾病概述
根据 2010 年 NCCN（美国国立综合癌症网络）指南复发性卵巢癌的分类定义：难治性卵巢癌为初始治疗（经过肿瘤细胞减灭手术，术后辅助一线化疗治疗中）疾病没有缓解、处于稳定或持续进展状态，对一线化疗药物耐药，其他二线化疗药物的有效率也很低，故这些患者预后极差。对难治性卵巢癌治疗的策略 NCCN 指南推荐是进入临床试验、对症支持治疗和可用二线化疗方案。治疗的目的是尽量控制疾病进展、缓解疾病本身引发的症状和提高生活质量。

病例介绍
患者 63 岁，以「卵巢癌Ⅲc 期术后 4 个月，腹胀伴呼吸困难 3 日」为主诉入院。

病史

现病史：患者于 2008 年 10 月因「大量腹水、盆腔包块」就诊于外院，临床诊断为「卵巢癌」，于 2008 年 10 月 14 日于全麻下行开腹探查术。术中见：淡黄色腹水约 6 000 ml，子宫大小约 5 cm×4 cm×3 cm，右卵巢实性肿物约 6 cm×7 cm 大小，左卵巢实性肿物约 4 cm×5 cm 大小，质地较脆，形状不规则，肿物与周围脏器广泛粘连。直肠前壁弥漫性增厚，肿物种植。大网膜呈饼状，与横结肠粘连紧密，结肠肝曲可见 5 cm×4 cm 大小肿物，肠表面及肠系膜表面弥漫性粟粒样结节。行全子宫、双附件、大网膜、阑尾及直肠前壁转移瘤切除术，术后残余病灶大于 2. 0 cm。术后病理回报：左右卵巢、直肠前壁、阑尾浆膜系膜、大网膜腺癌（中分化），结合免疫组化考虑卵巢源性。术后诊断：卵巢癌Ⅲc 期。术后规律行 6 程 TC 方案化疗，末次化疗时间 2009 年 2 月 12 日。初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化见表 4-1。患者术后即出现腹水，化疗 3 程后腹水量逐渐增多，3 天前出现腹胀伴呼吸困难，不能进食及平卧。现为求进一步治疗入院。

表 4-1　初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化

既往史：2007 年行左眼白内障摘除+人工晶状体植入术。否认高血压、糖尿病、心脏病等疾病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物、药物过敏史，否认外伤、输血史。

查体

体温 36. 5℃，脉搏 110 次/分，呼吸 20 次/分，血压 116 /79 mmHg。一般状态较差，心率快，呼吸急促，腹部膨隆，如足月妊娠状，腹壁张力较大，无明显压痛。腹部叩诊移动性浊音（+），腹股沟及锁骨下未及肿大淋巴结。四肢活动可，双下肢无水肿。KPS 评分：40 分。妇科检查：外阴阴道未见异常，阴道断端愈合良好，盆腔未触及包块。

辅助检查

全腹 CT 平扫：示腹腔大量积液，未见明显包块。

血常规：白细胞：3. 6×109/L，中性粒细胞：2. 19 ×109/L，血红蛋白：87 g/L，血小板：260×109/L。

肝功能：ALT：18U/L，AST：12U/L，白蛋白：38. 5 g/L。

肾功能及血清离子：肌酐：44μmol/L。血钾：2. 53 mmol/L。

CA125：17. 12U/ml。

入院诊断

难治性卵巢癌；2. 腹水；3. 中度贫血；4. 低钾血症。
治疗措施
支持治疗

对症补钾营养支持，调整一般状态。血钾恢复正常后予患者腹腔穿刺放腹水治疗缓解腹胀症状，视情况选择化疗治疗。

生物治疗

患者放净腹水后，行生理盐水 2000 ml+p53 腺病毒腹腔内注射治疗，控制腹水。2 程治疗后，因患者的经济原因将 p53 腺病毒更换为干扰素生物治疗。方案如下：干扰素 1 800 万 U 腹腔灌注（共 2 个疗程）。

化学治疗

给予多西他赛单药、多西他赛联合 VP-16、拓扑替康单药及拓扑替康联合奥沙利铂等多种方案全身化疗。具体药物剂量及肿瘤标志物变化见表 4-2。

表 4-2　药物剂量及肿瘤标志物变化

难治性卵巢癌诊治评述

诊断依据患者入院主要症状是大量腹水、腹胀和呼吸困难，患者术前即大量腹水，术后很快又出现，并且逐渐增多，患者入院检查白蛋白 38. 5 g/ L，排除低蛋白所致腹水可能；综合考虑没有其他导致腹水的原因，化疗后腹水逐渐增多，是肿瘤未控所致，故认为该患者为难治性卵巢癌。
入院后经支持治疗后患者状态改善，腹胀明显减轻，KPS 评分 60 分，根据 NCCN 指南难治性卵巢上皮癌治疗原则应进行非铂类单药治疗，考虑患者状态仍然比较虚弱，因此采取多西他赛 60 mg 间隔 2 周疗方法给药。
2009 年 4 月，患者一般状态好转，且疾病得到控制和部分缓解，继续用原治疗方案，改为多西他赛 3 周方案。

2009 年 6 月 19 日复查 CA125 69. 38U/ml；彩超：上腹部包裹性腹腔积液 17. 0 cm×16. 0 cm×5. 5 cm。自觉腹胀等症状较前明显缓解。患者一般状态良好，综合评定后给予多西他赛+VP-16 联合方案化疗。治疗后 12 天出现Ⅲ度腹泻，Ⅳ度骨髓抑制，白细胞 0. 9× 109/L，中性粒细胞 0. 12×109/L，伴发热，体温 37. 6℃，给予 G-CSF 治疗后恢复正常。
2009 年 7 月 13 日复查 CA125 76. 46U/ml，较前升高。全腹增强 CT 结果：卵巢癌术后复查，盆腔右侧病变，复发转移可能性大；腹部巨大囊性包块，不除外种植转移。考虑治疗效果不理想，且不良反应较重，患者术后未间断化疗，体质状态较差，治疗依从性下降，下一步更换方案的重点不仅要考虑疗效，还要考虑化疗不良反应及患者生活质量。大量临床试验表明拓扑替康对复发卵巢癌有一定疗效，除骨髓抑制外，其他方面的不良反应较小，故选用拓扑替康周疗方案，共治疗 3 个疗程，疾病稳定。化疗期间影像学检查均可见腹腔限局性积液，范围逐渐减小，2009 年 9 月 14 日约 11. 8 cm×13. 6 cm× 3. 0 cm。
2009 年 10 月 15 日复查 CA125 98. 84U/ml。考虑患者上述方案出现耐药趋势，综合评定后再次给予联合方案治疗。奥沙利铂属第 3 代铂类，与卡铂、顺铂无交叉耐药，故予拓扑替康 5 mg 周疗加用奥沙利铂 200 mg 静脉化疗。2009 年 10 月 28 日复查 CA125 47. 82U/ml，患者自觉加用奥沙利铂后呕吐较严重，拒绝行第 3 周拓扑替康化疗，未完成本次化疗。2009 年 11 月 10 日复查 CA125 33. 5U/ml，达到临床缓解。非常遗憾患者拒绝继续巩固治疗。
末次随访　2010 年 3 月 14 日，CA125 63. 23U/ml。内诊：阴道断端愈合良，于断端右侧、直肠前可触及 2 个约 0. 5 cm 大小质硬结节。影像学：无明显包块，腹腔积液较深处 3. 0 cm。虽然患者肿瘤标志物高于正常，但影像学未见确切的病灶，继续观察随访。
诊治关键　难治性卵巢癌治疗总的原则是姑息而不是为了治愈，治疗目的是延长生存期、推迟进展、控制肿瘤引起的相关症状、减少治疗的不良反应、维持和提高生活质量。生活质量是治疗时重点考虑的因素。

难治性卵巢癌临床经验

对难治性卵巢癌患者的治疗一定要采取个体化的治疗方案，包括给药方式、药物的选择和药物的副作用。
尽管 NCCN 指南推荐用非铂单药治疗，但是根据我们的临床经验，如果患者状态较好，仍然是联合化疗效果优于单药，2010 年 ASCO 和 IGCS 对此观点均有相关报道。
根据 2009 年 ASCO 临床试验结果，单纯 CA125 升高早期治疗与出现影像学征象后再治疗，患者的总生存是没有差别的，而早治疗的患者用三线治疗早，相对生活质量下降。因此该患者可以观察待有明确客观复发征象时再进行治疗。但是，如果 CA125 升高大于 2 倍正常值，患者及家属坚决要求治疗，视具体情况可以早期化疗。
腹腔化疗和生物治疗对腹水的控制均有较好的效果，但是应该缓慢放净腹水，重建人工腹水 1 500～2 000 ml 后，再灌注药物。