疾病概述
根据 2010 年 NCCN(美国国立综合癌症网络)指南复发性卵巢癌的分类定义:难治性卵巢癌为初始治疗(经过肿瘤细胞减灭手术,术后辅助一线化疗治疗中)疾病没有缓解、处于稳定或持续进展状态,对一线化疗药物耐药,其他二线化疗药物的有效率也很低,故这些患者预后极差。对难治性卵巢癌治疗的策略 NCCN 指南推荐是进入临床试验、对症支持治疗和可用二线化疗方案。治疗的目的是尽量控制疾病进展、缓解疾病本身引发的症状和提高生活质量。
病例介绍
患者 63 岁,以「卵巢癌Ⅲc 期术后 4 个月,腹胀伴呼吸困难 3 日」为主诉入院。
病史
现病史:患者于 2008 年 10 月因「大量腹水、盆腔包块」就诊于外院,临床诊断为「卵巢癌」,于 2008 年 10 月 14 日于全麻下行开腹探查术。术中见:淡黄色腹水约 6 000 ml,子宫大小约 5 cm×4 cm×3 cm,右卵巢实性肿物约 6 cm×7 cm 大小,左卵巢实性肿物约 4 cm×5 cm 大小,质地较脆,形状不规则,肿物与周围脏器广泛粘连。直肠前壁弥漫性增厚,肿物种植。大网膜呈饼状,与横结肠粘连紧密,结肠肝曲可见 5 cm×4 cm 大小肿物,肠表面及肠系膜表面弥漫性粟粒样结节。行全子宫、双附件、大网膜、阑尾及直肠前壁转移瘤切除术,术后残余病灶大于 2. 0 cm。术后病理回报:左右卵巢、直肠前壁、阑尾浆膜系膜、大网膜腺癌(中分化),结合免疫组化考虑卵巢源性。术后诊断:卵巢癌Ⅲc 期。术后规律行 6 程 TC 方案化疗,末次化疗时间 2009 年 2 月 12 日。初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化见表 4-1。患者术后即出现腹水,化疗 3 程后腹水量逐渐增多,3 天前出现腹胀伴呼吸困难,不能进食及平卧。现为求进一步治疗入院。
表 4-1 初始治疗经过与肿瘤标志物 CA125 变化

既往史:2007 年行左眼白内障摘除+人工晶状体植入术。否认高血压、糖尿病、心脏病等疾病史,否认肝炎、结核等传染病史,否认食物、药物过敏史,否认外伤、输血史。
查体
体温 36. 5℃,脉搏 110 次/分,呼吸 20 次/分,血压 116 /79 mmHg。一般状态较差,心率快,呼吸急促,腹部膨隆,如足月妊娠状,腹壁张力较大,无明显压痛。腹部叩诊移动性浊音(+),腹股沟及锁骨下未及肿大淋巴结。四肢活动可,双下肢无水肿。KPS 评分:40 分。妇科检查:外阴阴道未见异常,阴道断端愈合良好,盆腔未触及包块。
辅助检查
全腹 CT 平扫:示腹腔大量积液,未见明显包块。
血常规:白细胞:3. 6×109/L,中性粒细胞:2. 19 ×109/L,血红蛋白:87 g/L,血小板:260×109/L。
肝功能:ALT:18U/L,AST:12U/L,白蛋白:38. 5 g/L。
肾功能及血清离子:肌酐:44μmol/L。血钾:2. 53 mmol/L。
CA125:17. 12U/ml。
入院诊断
难治性卵巢癌;2. 腹水;3. 中度贫血;4. 低钾血症。
治疗措施
支持治疗
对症补钾营养支持,调整一般状态。血钾恢复正常后予患者腹腔穿刺放腹水治疗缓解腹胀症状,视情况选择化疗治疗。
- 生物治疗
患者放净腹水后,行生理盐水 2000 ml+p53 腺病毒腹腔内注射治疗,控制腹水。2 程治疗后,因患者的经济原因将 p53 腺病毒更换为干扰素生物治疗。方案如下:干扰素 1 800 万 U 腹腔灌注(共 2 个疗程)。
- 化学治疗
给予多西他赛单药、多西他赛联合 VP-16、拓扑替康单药及拓扑替康联合奥沙利铂等多种方案全身化疗。具体药物剂量及肿瘤标志物变化见表 4-2。
表 4-2 药物剂量及肿瘤标志物变化

难治性卵巢癌诊治评述
诊断依据 患者入院主要症状是大量腹水、腹胀和呼吸困难,患者术前即大量腹水,术后很快又出现,并且逐渐增多,患者入院检查白蛋白 38. 5 g/ L,排除低蛋白所致腹水可能;综合考虑没有其他导致腹水的原因,化疗后腹水逐渐增多,是肿瘤未控所致,故认为该患者为难治性卵巢癌。
入院后经支持治疗后患者状态改善,腹胀明显减轻,KPS 评分 60 分,根据 NCCN 指南难治性卵巢上皮癌治疗原则应进行非铂类单药治疗,考虑患者状态仍然比较虚弱,因此采取多西他赛 60 mg 间隔 2 周疗方法给药。
2009 年 4 月,患者一般状态好转,且疾病得到控制和部分缓解,继续用原治疗方案,改为多西他赛 3 周方案。
2009 年 6 月 19 日复查 CA125 69. 38U/ml;彩超:上腹部包裹性腹腔积液 17. 0 cm×16. 0 cm×5. 5 cm。自觉腹胀等症状较前明显缓解。患者一般状态良好,综合评定后给予多西他赛+VP-16 联合方案化疗。治疗后 12 天出现Ⅲ度腹泻,Ⅳ度骨髓抑制,白细胞 0. 9× 109/L,中性粒细胞 0. 12×109/L,伴发热,体温 37. 6℃,给予 G-CSF 治疗后恢复正常。
2009 年 7 月 13 日复查 CA125 76. 46U/ml,较前升高。全腹增强 CT 结果:卵巢癌术后复查,盆腔右侧病变,复发转移可能性大;腹部巨大囊性包块,不除外种植转移。考虑治疗效果不理想,且不良反应较重,患者术后未间断化疗,体质状态较差,治疗依从性下降,下一步更换方案的重点不仅要考虑疗效,还要考虑化疗不良反应及患者生活质量。大量临床试验表明拓扑替康对复发卵巢癌有一定疗效,除骨髓抑制外,其他方面的不良反应较小,故选用拓扑替康周疗方案,共治疗 3 个疗程,疾病稳定。化疗期间影像学检查均可见腹腔限局性积液,范围逐渐减小,2009 年 9 月 14 日约 11. 8 cm×13. 6 cm× 3. 0 cm。
2009 年 10 月 15 日复查 CA125 98. 84U/ml。考虑患者上述方案出现耐药趋势,综合评定后再次给予联合方案治疗。奥沙利铂属第 3 代铂类,与卡铂、顺铂无交叉耐药,故予拓扑替康 5 mg 周疗加用奥沙利铂 200 mg 静脉化疗。2009 年 10 月 28 日复查 CA125 47. 82U/ml,患者自觉加用奥沙利铂后呕吐较严重,拒绝行第 3 周拓扑替康化疗,未完成本次化疗。2009 年 11 月 10 日复查 CA125 33. 5U/ml,达到临床缓解。非常遗憾患者拒绝继续巩固治疗。
末次随访 2010 年 3 月 14 日,CA125 63. 23U/ml。内诊:阴道断端愈合良,于断端右侧、直肠前可触及 2 个约 0. 5 cm 大小质硬结节。影像学:无明显包块,腹腔积液较深处 3. 0 cm。虽然患者肿瘤标志物高于正常,但影像学未见确切的病灶,继续观察随访。
诊治关键 难治性卵巢癌治疗总的原则是姑息而不是为了治愈,治疗目的是延长生存期、推迟进展、控制肿瘤引起的相关症状、减少治疗的不良反应、维持和提高生活质量。生活质量是治疗时重点考虑的因素。
难治性卵巢癌临床经验
对难治性卵巢癌患者的治疗一定要采取个体化的治疗方案,包括给药方式、药物的选择和药物的副作用。
尽管 NCCN 指南推荐用非铂单药治疗,但是根据我们的临床经验,如果患者状态较好,仍然是联合化疗效果优于单药,2010 年 ASCO 和 IGCS 对此观点均有相关报道。
根据 2009 年 ASCO 临床试验结果,单纯 CA125 升高早期治疗与出现影像学征象后再治疗,患者的总生存是没有差别的,而早治疗的患者用三线治疗早,相对生活质量下降。因此该患者可以观察待有明确客观复发征象时再进行治疗。但是,如果 CA125 升高大于 2 倍正常值,患者及家属坚决要求治疗,视具体情况可以早期化疗。
腹腔化疗和生物治疗对腹水的控制均有较好的效果,但是应该缓慢放净腹水,重建人工腹水 1 500~2 000 ml 后,再灌注药物。