妊娠满28周至不满37足周(196-258日)或新生儿出生体质量≥1000g标准分娩称为早产。妊娠满24周至不足妊娠28周间分娩称为早早产。早产分为自发性和治疗性两种,自发性早产包括早产和未足月胎膜早破后早产;治疗性早产为妊娠并发症或合并症而需要提前终止妊娠者。美国的资料表明,约5%的妊娠在孕20~28周前自然终止,12%的早产发生在孕28~31周,13%在孕32~33周,70%在孕34~36周。
若胎膜完整,在母胎情况允许时尽量保胎至34周。早产的治疗包括卧床、期待疗法、糖皮质激素的应用、宫缩抑制剂的应用、广谱抗生素的应用及母亲胎儿监护等。
1.卧床休息
宫缩较频繁,但宫颈无改变,阴道分泌物fFN阴性,不必卧床和住院,只需适当减少活动的强度和避免长时间站立即可;宫颈已有改变的先兆早产者,需住院并相对卧床休息;已早产临产,应绝对卧床休息。
2.治疗
胎儿存活、无明显畸形、无绒毛膜羊膜炎及胎儿窘迫、无严重妊娠合并症及并发症、宫口开大2cm以下,早产预测阳性者,应设法延长孕周,防止早产;早产不可避免时,应设法提高早产儿的存活率。目的:防止即刻早产,完成促胎肺成熟,赢得转运时间。原则:宫缩抑制剂持续应用48 h。因超过48 h的维持用药不能明显降低早产率,但明显增加药物不良反应,故不推荐48 h后的持续宫缩抑制剂治疗,因2种或以上宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应的发生,应尽量避免联合使用。
一线药物:主要治疗原则是应用抑制宫缩、抗感染及促胎肺成熟药物。
2.1 抑制宫缩
2.1.1 钙通道阻断剂:
硝苯地平,通过平滑肌细胞膜上的钙通道抑制钙离子重吸收,抑制子宫收缩。
用法:口服,首次剂量20mg,然后10~20mg,每6~8小时1次,根据宫缩调整。服药中应防止血压过低,密切注意孕妇心率及血压变化,已用硫酸镁者慎用,以防血压急剧下降。
2.1.2 前列腺素抑制剂:
予抑制宫缩的前列腺素抑制剂是吲哚美辛,其是非选择性环氧合酶抑制剂,通过抑制环氧合酶,减少花生四烯-酸转化为前列腺素,从而抑制子宫收缩。吲哚美辛能明显降低48 h与7 d内发生的早产,也能降低妊娠37周内的早产。主要用于妊娠32周前的早产,用法:口服、经阴道或直肠给药,首次剂量50~100 mg,然后每6小时给25 mg,可维持48 h。副作用:①母体:主要是消化道的反应,如恶心、呕吐、上腹不适等,出血时间延长,分娩时出血增加。②胎儿:如果在34周后使用,PG下降使动脉导管收缩、狭窄,胎儿心衰和水肿,肾血流减少,羊水过少(可逆性)。在胎儿方面,妊娠32周前使用或使用时间不超过48 h,则副作用较小;否则可引起胎儿动脉导管提前关闭,也可因减少胎儿肾血流量而使羊水量减少,因此,妊娠32周后用药,需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。禁忌证:孕妇血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、有对阿司匹林过敏的哮喘病史。
2.1.3 β2肾上腺素能受体兴奋剂:
用于抑制宫缩的β2肾上腺素能受体兴奋剂主要是利托君,其能与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合,使细胞内环磷酸腺苷(c-AMP)水平升高,抑制肌球蛋白轻链激酶活化,从而抑制平滑肌收缩,特点是抑制宫缩快,孕期用药属于B类。利托君可降低48 h内发生早产的37%、7 d内发生早产的33%,但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死亡率。
用法:将盐酸利托君100mg溶于5%葡萄糖液500ml,起初0.05mg/min(相当于0.25ml/min,约5滴/分),其后每隔10~15分钟再加0.05mg,最大不超过0.25~0.35mg/min(25~35滴/分),至宫缩停止,以后继续维持12小时,静脉滴注结束前30分钟开始改口服利托君,最初24小时口服剂量为每2小时1片(10mg),此后每4~6小时1~2片(10~20mg),每日总量不超过12片(120mg)。每天常用维持剂量在80~120mg(8~12片)之间,平均分次给药。如心率≥140次/分应停药。一般应用48小时停药。使用过程中应密切观察心率、血压、宫缩和主诉,需持续心电监护,限制静脉输液量(每日不超过2000ml),以防肺水肿。控制孕妇心率在140次/分以下,如心率超过120次/min,应适当减慢滴速及药量;如心率>140次/分或出现胸痛,立即停药,长期用药者应监测血糖、血钾、肝功能和超声心动图,记录尿量,注意补钾。此类药物抑制宫缩的效果肯定,但在兴奋β2受体的同时也兴奋β1受体,其副作用较明显,主要是母胎心率增快、心肌耗氧量增加,在母体方面主要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、水钠潴留、偶有心肌缺血、心衰等;胎儿及新生儿方面主要有心动过速、低血糖、低血钾、低钙、低血压、高胆红素血症,偶有脑室周围出血等。
绝对禁忌症:孕妇心脏病,肝功能异常,先兆子痫,产前出血,未控制的糖尿病,心动过速,低血钾,肺动脉高压,甲亢,绒毛膜羊膜炎。
相对禁忌症:糖尿病,偏头痛,偶发心动过速。
2012年ACOG早产处理指南推荐以上3种药物为抑制早产宫缩的一线用药。
2.1.4 缩宫素受体拮抗剂:
非一线用药,主要是阿托西班,是一种选择性缩宫素受体拮抗剂,作用机制是竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体,使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用削弱。用法:起始剂量为6.75 mg静脉点滴1 min,继之18 mg/h维持3 h,接着6 mg/h持续45 h。副作用轻微,无明确禁忌,但价格较昂贵。
2.1.5 硫酸镁
高浓度的镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞,拮抗钙离子对子宫收缩活性,有较好抑制子宫收缩的作用。推荐妊娠32周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗。循证研究指出,硫酸镁不但能降低早产儿的脑瘫风险,而且能减轻妊娠32周早产儿的脑瘫严重程度 。但最近美国食品与药品管理局(FDA)警告,长期应用硫酸镁可引起胎儿骨骼脱钙,造成新生儿骨折,将硫酸镁从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类;但ACOG及其母胎医学协会最近发表的共识,仍然推荐对产前子痫和子痫患者、<32孕周的早产应用硫酸镁。硫酸镁使用时机和使用剂量尚无一致意见,加拿大妇产科协会(SOGC)指南推荐孕32周前的早产临产,宫口扩张后用药,负荷剂量4.0 g(25%硫酸镁16ml)加入5%葡萄糖液100ml中静脉点滴,30min滴完,然后以1g/ h维持,24小时总量不超过30g。ACOG指南无明确剂量推荐,但建议应用硫酸镁时间不超过48 h。本指南推荐硫酸镁应用前及使用过程中应监测镁离子浓度,密切注意呼吸、膝反射、尿量(同妊娠期高血压疾病),如呼吸<16次/分、尿量<17ml/h、膝反射消失,应立即停药,并给予钙拮抗剂。血镁浓度1.5-2.5mmol/L时可抑制宫缩,但6.0mmol/L时可抑制呼吸,12mmol/L时可使心跳停止。
因抑制宫缩所需的血镁浓度与中度浓度接近,重症肌无力,肾功能不全,近期心机梗死史和心肌病史患者禁用。副作用:①孕妇:发热,潮红,头痛,恶心,呕吐,肌无力,低血压,反射减弱,呼吸抑制,肺水肿,心跳停止。②胎儿:NST无反应增加,胎心率变异减少,基线下降,呼吸运动减少。③新生儿:呼吸抑制,低Apgar评分,肠蠕动降低,腹胀。
2.2 糖皮质激素促胎肺成熟
糖皮质激素的作用是促进胎肺成熟,同时也能促进胎儿其它组织发育,如肝、肠、肾上腺、皮肤、肾、心脏等。对于有早产风险的孕妇,应用糖皮质激素可以降低新生儿呼吸窘迫综合症(RDS)、脑室内出血(IVH)、PVL的风险,降低新生儿的死亡率,并不增加感染率。糖皮质激素的应用指征:①妊娠未满35周而7日内有早产分娩的可能者;②孕周>34+6周但有临床证据证实胎肺未成熟者;③妊娠期糖尿病血糖控制不满意者。主要药物是倍他米松和地塞米松,两者效果相当。所有妊娠28~34+6周的先兆早产应当给予1个疗程的糖皮质激素。倍他米松12mg肌内注射,24 h重复1次,共2次;地塞米松6 mg肌内注射,12h重复1次,共4次。若早产临产,来不及完成完整疗程者,也应给药。人类发展母胎医学联合会(SMFM)2017年推荐妊娠满35~36+6周、7日内(37周前)早产风险高的孕妇,给予地塞米松6 mg肌内注射,12h重复1次,共4次。晚期先兆早产的孕妇,需有早产确切征象,方可应用地塞米松。晚期早产孕妇应用地塞米松同时,不建议为完成激素治疗疗程而使用宫缩抑制剂延长孕周,因目前尚不能权衡激素应用与延长孕周的利弊。对治疗性晚期早产孕妇,在有明确的治疗计划前,不建议使用地塞米松。
2.3 控制感染
感染是早产的重要原因之一,应对未足月胎膜早破、先兆早产和早产临产孕妇做阴道分泌物细菌学检查,尤其是B族链球菌的检查。有条件时,可做羊水感染指标相关检查。阳性者应根据药敏试验选用对胎儿安全的抗生素,对未足月胎膜早破者,必须预防性使用抗生素。对于胎膜完整的早产,使用抗生素不能预防早产,除非分娩在即而下生殖道B族溶血性链球菌检测阳性,否则不推荐应用抗生素。
3.产时处理与分娩方式
终止早产的指征:宫缩进行性增强,经过治疗无法控制者;‚有宫内感染者;ƒ衡量母胎利弊,继续妊娠对母胎的危害大于胎肺成熟对胎儿的好处;④孕周已达34+6周,如无母胎并发症,应停用抗早产药,顺其自然,不必干预,只需密切监测胎儿情况即可。
早产儿尤其是<32孕周的极早早产儿需要良好的新生儿救治条件,故对有条件者可转到有早产儿救治能力的医院分娩;产程中加强胎心监护有利于识别胎儿窘迫,尽早处理;分娩镇痛以硬脊膜外阻滞麻醉镇痛相对安全;不提倡常规会阴侧切,也不支持没有指征的产钳应用;对臀位特别是足先露者应根据当地早产儿治疗护理条件权衡剖宫产利弊,因地制宜选择分娩方式。早产儿出生后适当延长30~120s后断脐,可减少新生儿输血的需要,大约可减少50%的新生儿脑室内出血。
4.胎儿监测
主要为胎心监护、羊水量和脐动脉血流监测及胎儿生物物理评分,及时发现胎儿宫内窘破。
5.孕妇监测
包括生命体征监测,尤其是体温和脉搏监测,常可早期发现感染迹象。定期复查血、尿常规、CRP,必要时复查肝、肾功能及凝血功能等。