侵袭性肺炎链球菌疾病临床感染类型多样(有研究根据2064个病例, 划分为95种临床类型），故出现“肺炎链球菌临床感染疾病谱”的提法。
肺炎链球菌临床感染疾病谱不同的类型可能同时或先后发生, 临床实践过程中应该积极开展病原学检测， 病情的观察不能囿于已经明确的诊断。长期抗生素联合治疗仍持续发热，如何扩展诊断思路与合理治疗都值得思考。
病例介绍
患儿，男，5岁，因“发热咳嗽2周”入院。
来诊前14天：
无明显诱因出现发热，体温最高40℃，伴咳嗽，高热40℃时惊厥1次，表现头后仰、双眼上翻、吐沫、四肢屈曲抖动，持续约56分钟自行缓解，抽后神志清楚，于当地医院静点药物治疗(具体不详)，体温控制不满意，且咳嗽渐加重，痰不多，阵发性干咳，夜间重。
来诊前11天：
血常规：白细胞5.8×109/L，中性粒细胞42.7%，淋巴细胞36.0%，C反应蛋白9mg/L，静点克林霉素2天效果不佳。
来诊前10天：
出现皮疹，由颈部、躯干逐渐波及颜面、四肢，为红色皮疹，伴痒，有抓痕，给予阿奇霉素口服天后改用炎琥宁、痰热清静点治疗，地塞米松(量不详)，同时加用抗过敏治疗，仍高热不退。
来诊前8天：
患儿出现右耳流脓，嗜睡，精神弱，食欲欠佳，无头痛、呕吐、惊厥发作等，复査血常规白细胞升高，未予特殊诊治。
来诊前5天：
就诊于急诊，血常规：白细胞14.8×109/L，中性粒细胞占88.4%，淋巴细胞占72.0%，血红蛋白127g/L，血小板325×109/L，C反应蛋白160mg/L，肝肾功能心肌酶均正常，白蛋白18.0g/L，血钾260mmo/L，胸片提示右肺实变伴胸腔积液，静点头孢曲松1.5g患儿病情无明显好转并出现喘憋。
来诊前2天：
在外院行胸腔闭式引流术。
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【问1】脓胸如何治疗？脓胸治疗有哪些进展？
脓胸是胸外科常见病之一，多由肺部感染性疾病进展形成，脓胸的治疗一般采用营养支持，抗菌药物控制感染，胸腔闭式引流排脓，纤维板剥脱术等。近年来随着微创外科的不断进步，胸腔镜在脓胸治疗中的应用取得了良好的效果近年有学者认为，经充分引流、全身抗感染治疗后效果不佳的急性脓胸患儿，由于持续感染及发热，机体处于严重负氮平衡和营养不良，此状态又可降低抗感染疗效，形成恶性循环。因此提倡早期手术干预。传统开胸手术损伤较大，不利于恢复，以胸腔镜为代表的胸部微创外科是胸外科领域最重要的进展之一。
电视辅助胸腔镜手术( video-assisted thoracic surgery，VATS)的手术适应证总结如下：
①病史一般为6周以内但对于操作熟练的术者即使病程超过68周，手术仍可在胸腔镜下实施，其术中、术后出血量、术后切口疼痛、肺复张程度等仍较传统开胸术有较大优势；
②经保守治疗症状无改善，残腔及内容物恒定不变者；
③胸部X线或超声波检查显示有局限性、多房性、或包裹性脓胸，胸廓无塌陷或仅有轻度塌陷者；
④脓胸合并支气管胸膜瘘或张力性气胸者。
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病例继续
本例患儿经内科综治疗包括联合抗感染、胸腔闭式引流及抗免疫治疗临床症状改善最终未经外科胸腔镜等的进一步干预治疗。
胸腔积液(2份)：白细胞11.7×109/L，李凡他试验阳性，多个核细胞占80%，单个核细胞占20%；胸腔积液细菌培养：化脓性链球菌100%，对青霉素、头孢曲松敏感。腹部B超：肝肋下40cm，剑下3.lcm，双肾实质回声增强；脑脊液无色透明，潘氏试验阴性，氯化物13mmol/L糖483mmol/L，蛋白1600mg/L，红细胞25×106/L，白细胞8×106/L，多核细胞7×106/L，未找到革兰阳性菌和孢子及菌丝，墨汁染色未找到隐球菌，无细菌生长。
外院诊断为化脓性链球菌肺炎合并化脓性胸膜炎、右侧中耳炎，低钾血症、低蛋白血症，高热惊厥。
给予头孢曲松钠(罗氏芬)。丙球静点，甲泼尼龙30mg静点)，并予补充白蛋白治疗，患儿皮疹消退，体温降至正常，咳嗽减轻。
复查胸片提示右肺透光度减低，含气欠佳，右胸壁下条状致密影-胸膜稍厚?少量积液?右腋下、外侧胸壁软组织内积气，为进一步诊治转院。
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【问2】化脓性链球菌感染的临床特点？
化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)也称为A组链球菌(group A streptococcus, GAS)。A组链球菌感染以急性咽扁桃体炎最多见，其次为猩红热和皮肤软组织感染，严重者可引起败血症、肺炎、坏死性筋膜炎、链球菌中毒性休克综合征( streptococcal toxic shock syndrome，STSS)等侵袭性感染。
美国疾病控制与预防中心关于侵袭性A族链球菌( invasive group a streptococcus，IGAS)感染的定义是由患者正常无菌部位分离出A组链球菌，包括STSS、坏死性筋膜炎，无明确感染部位的败血症、伴或不伴败血症的局灶性感染，如脑膜炎、肺炎、化脓性关节炎等。
本患儿符合侵袭性A族链球菌感染，病初病情进展与所选抗生素耐药有一定关系。A组链球菌是一种常见的化脓性革兰阳性球菌，主要通过呼吸道飞沫在入群间广泛传播，健康儿童呼吸道A族链球菌的携带率为5%15%或更低，只有当入体免疫力低下或细菌有能力穿透皮肤保护屏障(如外伤感染)时才致病。在过去的30年，儿童侵袭性A族链球菌发病率明显增加，且感染类型也与成人明显不同。
有报道认为儿童发生侵袭性A族链球菌感染的危险因素主要是水痘、皮肤黏膜损害、应用非甾体抗炎药，其中水痘是最主要的危险因素，约15%患儿发病前1个月有水痘病史，且往往伴有软组织感染，水痘使患A组链球菌的危险性增加58倍。使用非甾体抗炎药能破坏白细胞功能，促进细胞因子产生，使坏死性筋膜炎患病风险增加。
重症侵袭性A族链球菌感染常见于流感季节，文献报道在流感病毒暴发期间10例合并侵袭性A族链球菌感染，其中8例有机械通气史，7例死亡，10例中有5例(包括死亡的4例)既往体健。
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病例继续
转院后诊查经过：
个人及家族史：第五胎第二产，足月剖宫产(宫缩乏力)，出生体重4000g，生后无窒息，新生儿期健康。曾有3次高热惊厥史，1年前患水痘，约10天自愈。否认结核、肝炎等传染病接触史。
体格检查：T 36.6℃，R33次/分，P130次/分，神清精神弱，全身皮肤未见明显皮疹，全身浅表淋巴结不大，呼吸规整，无明显鼻翼扇动及三凹征，口周无明显发青，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度大，右侧胸部可见胸腔闭式引流管，穿刺部位干燥，无渗血，右侧胸部可触及皮下握雪感，右肺叩诊稍浊，双肺呼吸音粗，右肺呼吸音减低，未闻及干湿性啰音和喘鸣音，无胸膜摩擦音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹部稍膨隆，右侧腹部可触及皮下握雪感，无压痛及反跳痛，肝肋下5cm，剑下3cm，质中边锐，脾肋下未触及，双肾区无叩击痛，四肢肌力、肌张力正常，神经系统查体无阳性体征。
辅助检查：
①血常规：白细胞14.81×109/L，中性粒细胞88.4%，淋巴细胞7.2%，血红蛋白127g/L，血小板32.5×109/L，CRP>160mg/L；
②红细胞沉降率35.mmh；
③支原体抗体：阴性；
④凝血三项：FB 4.83g/L，余正常；
⑤ASO：正常；
⑥生化全项：肝肾功能心肌酶均正常，白蛋白180g/L，血钾2.60 mmol/L；
⑦胸片(图1-8)及胸CT(图1-9)：肺炎；右侧胸膜炎、大量胸腔积液，右肺受压不张，左肺含气欠均匀胸腺影偏小；
⑧胸腔积液(2份）：找到革兰阳性菌，未找到孢子及菌丝，抗酸染色未找到抗酸杆菌，病理涂片见大量中性、淋巴细胞及脱落的间皮细胞，部分退变，未见肿瘤细胞，常规为黄色浑浊，有凝块，白细胞11.7×109/L，李凡他试验阳性，多个核细胞占80%，单个核细胞占20%；胸腔积液细菌培养：化脓性链球菌100%，对青霉素、头孢曲松敏感；
⑨腹部B超：肝肋下40cm，剑下3.lcm，双肾实质回声增强，余未见异常；
⑩心电图：窦性心律，右室电压增高；
⑪头颅CT：两额顶叶脑沟增深，双侧脑室颞角、体后部饱满，左额叶皮层小片状稍低密度影；
⑫脑脊液：无色透明，潘氏试验阴性，红细胞25×106/L，白细胞8×106/L多核细胞7，单核细胞1，氯化物133mmol/L，糖483mmol/L，蛋白160.0mg/L，未找到革兰阳性菌和孢子及菌丝，墨汁染色未找到隐球菌，无细菌生长；
⑬心脏彩超：左室内径轻度增大，左冠状动脉正常高限，右冠状动脉内径正常。
病程中可见“口周裂及杨梅舌”，后期可见手足蜕皮，血常规为白细胞升高，以中性为主，红细胞沉降率及CRP升高结合患儿心脏彩超示:左室内径轻度增大，左冠脉正常高限，经专科会诊考虑合并不典型川崎病。丙种球蛋白冲击基础上予阿司匹林等治疗。
入院第6天复查血象、红细胞沉降率和CRP明显升高，仍有发热，将甲强龙加量至每日一次40mg静点，抗生素升级至万古霉素按每次20mg/kg，实予每12小时次0.35g静点抗感染，亚胺培南0.25g每6小时一次静点联合抗感染。2周后复查血常规白细胞明显升高，中性分类升高，胸片提示肺部病变较前进展，结合患儿长期应用抗生素及激素治疗病史，经抗感染治疗效果欠佳，炎性指标仍明显升高，故考虑合并真菌感染。予卡泊芬净静点抗真菌治疗，支气管镜冲洗。入院第49天患儿体温基本降至正常，并维持稳定。入院第51天复査胸片提示肺部病变较前好转停用卡泊芬净治疗。复査痰及支气管灌洗液真菌涂片及培养均阴性。出院定期随诊。
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【问3】长期抗生素联合治疗仍持续发热的诊断思路是什么？
1.高度提示继发感染
念珠菌是医院肺部真菌感染最常见的致病菌。具备以下条件可进行早期经验性抗真菌治疗:
①具备发生真菌感染的高危因素如应用多种抗生素尤其是广谱抗生素；长期应用免疫抑制剂和肾上腺皮质激素类药物；接受化学治疗和放射治疗；侵袭性操作，如中心静脉插管、肠外营养气管插管、放置尿管、机械通气气管切开等；慢性消耗性疾病，如恶性肿瘤糖尿病、人类免疫缺陷病毒感染及慢性肾病等；机体屏障功能受损，如烧伤、创伤及各种手术等；重症疾病如重症急性胰腺炎、重症肺炎、复发性胃肠道穿孔或吻合口漏、肝衰竭等。
②具备真菌感染的临床表现，如发热、出血、鹅口疮等。
③具备真菌定植的证据，同时在2个部位，或同一部位2次以上找到真菌或菌丝；血液、胸腔积液、脑脊液培养出真菌。
④抗细菌治疗无效。本例具备发生真菌感染的高危因素—长期应用多种抗生素。侵袭性操作—放置闭式引流管，重症肺炎。因此，在长期抗细菌治疗无效时，我们积极查找真菌感染的证据。
2.应注意免疫反应性疾病
其中急性肾小球肾炎及风湿热已达成共识，其他与链球菌感染相关的免疫反应性疾病如银屑病、红斑狼疮、皮肌炎、川崎病、过敏性紫癜、链球菌感染后反应性关节炎、运动障碍疾病和神经精神疾病抽动症注意障碍/多动症(ADHD)等。本例表现符合不典型川崎病诊断。
