最新发布的《CA CANCER J CLIN》报道称，2019年美国有70余万例子宫内膜癌患者，有超过5万的新发病例。子宫内膜癌已成为美国发病率排名第二的妇科肿瘤，仅次于乳腺癌。随着经济及生活水平的提高，以及生育年龄延迟，我国子宫内膜癌的发病率越来越接近发达国家。据最新一期国家癌症中心数据，我国2015年子宫内膜癌新发病例居我国恶性肿瘤发病前10位，占女性全部恶性肿瘤发病的3.88%，这一数据也较2014年的3.79%有所上升。城市地区的子宫内膜癌发病率为11.35/10万，高于农村地区；在上海，子宫内膜癌新发病例已超过子宫颈癌。
1 年轻子宫内膜癌治疗
子宫内膜癌的危险因素包括无排卵性子宫出血、不孕、雌激素过多、初潮早、绝经晚、肥胖、高血脂等。1983年开始，Bockman临床分型按雌激素依赖性将子宫内膜癌分成Ⅰ型和Ⅱ型，65%为Ⅰ型，也被称为雌激素依赖型，35%为Ⅱ型，为非雌激素依赖型，Ⅰ型对孕激素反应好。早期子宫内膜癌的治疗以子宫切除术不合并放、化疗为主；术后放、化疗常用于Ⅲ期和伴有远处转移的患者。由于主要表现为绝经后不规则阴道流血，容易被早期识别，子宫内膜癌患者就诊时常处于疾病早期，发展较为缓慢，总体预后较好，5年生存率可达81%，Ⅰ期子宫内膜癌患者5年生存率甚至可达96%。但子宫内膜癌面临着一大难题：子宫切除，在目前医学水平下，就意味着“无法妊娠”。
年轻子宫内膜癌（一般指患者小于40岁），约占所有子宫内膜癌的1%～15%。子宫内膜癌的发生严重损害了育龄女性的生育能力，影响国家“二孩”政策实际实施，而“二孩”政策的开放也对子宫内膜癌保育治疗，以及后期手术治疗的时机带来了新的挑战。在所有子宫内膜癌患者中，约有7%的患者处于＜45岁的育龄期，大部分患者有保留生育能力的意愿。2019年第4版《NCCN子宫肿瘤临床实践指南》推荐这部分患者，如果条件允许，可以进行保留生育能力治疗，若治疗无效或发生进展，建议在生育完成后进行手术。随着辅助生殖技术的飞速发展，使更多患者，尤其是年轻的子宫内膜癌患者，有机会进行妊娠、分娩。因此，临床医生们需要重视年轻子宫内膜癌保留生育能力的治疗，在患者疾病稳定的情况下，能够满足患者生育意愿，密切关注患者病情变化，及时调整治疗方案。
2 子宫内膜癌保留生育能力治疗的适应人群
不同指南对于子宫内膜癌的保守治疗适应人群略有不同。2019年第4版《NCCN子宫肿瘤临床实践指南》提出患者需满足以下条件：（1）诊刮证实是分化良好（1级）子宫内膜样腺癌。（2）疾病仅限于MRI或阴道超声上的子宫内膜。（3）成像时见可疑或转移性疾病。（4）没有药物治疗或妊娠的禁忌证。（5）患者应被告知保留生育能力的选择不是治疗子宫内膜癌的标准治疗方法。2019年7月中国研究型医院学会妇产科专业委员会发布了我国《早期子宫内膜癌保留生育功能治疗专家共识》，对于适合保育治疗患者的标准更细化，还要求患者满足ER、PR均阳性表达，且血清CA125正常。但PR弱阳性或阴性，以及血清CA125升高并不是保育治疗的绝对禁忌证，这一点共识里也明确提及：ER、PR阴性患者可能提示患者预后不良，需谨慎；若CA125升高不合并远处转移，保留生育功能治疗仍可继续。
部分患者没有生育意愿，仍希望接受保留生育能力的治疗，对于这部分患者，应告知其风险及复发可能。
3 子宫内膜癌保留生育能力治疗选择
子宫内膜癌与雌激素水平高密切相关，而代谢异常如肥胖、糖尿病、高血压及高脂血症都会促进雌激素释放过多。一般治疗包括减重（体重维持在BMI 25以下），控制血糖、血压、血脂。目前，孕激素为基础的药物治疗及功能节育器和手术治疗是子宫内膜癌保育治疗的两大选择。治疗期间，每3～6个月应利用超声和磁共振评估子宫内膜情况，若6～12个月患者治疗疗效不佳，应考虑进行手术；若6个月时治疗完全缓解，可考虑妊娠，完成生育或疾病进展后完成手术。
3.1 药物治疗及功能节育器 非手术治疗以孕激素为基础，常用的孕激素包括口服药物醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone，MPA）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA），及左炔诺酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。 首选大剂量孕激素口服，3～6个月后达到完全缓解。若未能完全缓解，可改用或联用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），LNG-IUS，芳香化酶抑制剂或二甲双胍，具体剂量和用法如图1所示（图 1）。孕激素治疗使约50%患者能得到完全缓解，35%患者成功分娩，但最终复发率达35%。这也是指南建议生育后尽快完成手术治疗的原因之一。考虑使用孕激素进行保留生育能力治疗时，需关注患者是否存在使用的禁忌证包括乳腺癌、心肌梗死、中风、肺栓塞及深静脉血栓。
3.2 手术治疗 手术治疗是指宫腔镜下电切病灶组织，同时可在术前、术后联用大剂量孕激素或LNG-IUS+GnRH-a联用，以期增加疗效，缩短疗程。郭雪等报道称手术联合大剂量孕激素使61%患者达到完全缓解，15%患者部分缓解，提示手术治疗或可增加单用大剂量孕激素的治疗疗效。但手术治疗在NCCN指南中并未提及，仅在我国专家共识中有所体现。
4 子宫内膜癌保留生育能力后治疗
4.1 生育完成患者 目前认为，生育完成的患者，应尽快进行子宫切除术。对一胎分娩完成的患者，若考虑持续保留生育能力，有继续妊娠可能的，则继续原孕激素治疗，待再次分娩后完成手术。但值得注意的是，孕激素治疗在2年内复发概率大，应尽快完成生育过程，及时切除子宫。保留卵巢的并发症包括卵巢转移和原发卵巢癌可能，导致死亡。是否同时完成卵巢切除与患者意愿、年龄、疾病危险程度相关。保留卵巢对于年轻的早期子宫内膜癌患者较为安全，尤其是ⅠA和ⅠB期的年轻子宫内膜癌患者，与癌症死亡率增加无关。
4.2 不适合继续保留生育能力治疗的患者 对于行保留生育能力治疗的患者若：（1）治疗6个月后，疾病仍无反应。（2）证实疾病进展。（3）复发次数≥3次。（4）不耐受或无保留生育意愿，不适合继续保留生育能力治疗，应尽快行手术切除。
5 子宫内膜癌保留生育能力治疗与分子分型
目前，子宫内膜癌较为常用的分型方式包括Bockman临床分型，病理分型及近几年越来越受关注的分子分型。指南及我国共识虽然已经对保留生育能力治疗的适应人群作出规定，但仍存在部分患者接受保守治疗后存在无反应或疾病进展，需要终止治疗。筛选或者预测适合保守治疗的重点在于基于循证医学去判断患者疾病的危险程度、对孕激素的敏感性、复发风险及预后情况，这是治疗过程的一大难点。ER、PR阴性患者可能对孕激素反应不佳，预后较差，这也是我国共识中增加ER、PR阳性这一标准的原因。2013年，TCGA（The Cancer Genome Atlas）基于基因突变谱将子宫内膜癌分成POLE（DNA polymerase epsilon）突变型、微卫星不稳定高突变型、低拷贝数型和高拷贝数型。分子分型能更精确地估测患者预后，指导治疗选择。它的引入可能有助于对适应保守治疗人群的进一步选择。2019年，Britton等利用分子分型对年轻子宫内膜癌患者进行分层，构建ProMisE（Proactive Molecular risk classifier for Endometrial Carcinoma）分层，评估不同分型的年轻子宫内膜癌患者的预后。结果显示，p53突变或怀疑林奇综合征的患者可能无法进行保留生育能力治疗。这一研究，使我们对子宫内膜癌保守治疗有了新的认识，更多基于分子分型研究，特别是关于不同分型对孕激素的反应等研究的开展将会有助于治疗更加精准化、个体化。
6 思考与展望
虽然子宫内膜癌的病因尚不明确，针对保留生育能力治疗的临床数据并不充足，但我们已经了解到子宫内膜癌是一个需要多学科参与的疾病，需要影像科、内分泌科、辅助生殖科、营养科甚至是遗传学家参与进行诊治。子宫内膜癌与代谢综合征密切相关，肥胖、高血压、糖尿病均会使子宫内膜癌的风险增加，而代谢异常也会制约治疗的疗效，提示我们需要重视内分泌科的作用。多学科诊治将缩短患者诊断和治疗等待时间，最大限度减少患者的误诊误治，增加治疗方案的可选择性，制定个体化治疗方案，改善这部分年轻、渴望保留生育能力患者的预后及妊娠结局。
在过去的几十年，我们对子宫内膜癌的治疗已不满足于仅仅是降低病死率，更关注到患者的心理健康及生活质量的提高。治疗目标的转变与基础研究不断深入、分子分型的应用、治疗手段的精进、辅助生殖技术的飞跃式发展密不可分。未来如何继续开展年轻子宫内膜癌患者的保留生育能力治疗需要基础研究人员、临床医生们的持续关注及不断探索。
