孕产年龄≥35岁的孕妇被定义为高龄孕产妇。近年来由于辅助生殖技术的不断进步以及社会结构的变化，加之2015年我国“全面二孩”政策的开放，使得高龄孕产妇比例逐年增高。据统计，中国2011年高龄孕产妇占比10.1%，而2016年上半年，高龄孕产妇占所有总孕产妇的比例高达19.9%。杨慧丽等发现相较于非高龄孕妇，高龄孕妇的妊娠期糖尿病、妊娠高血压、胎盘植入、流产、早产、胎儿生长受限等并发症的发生率升高，同时子宫破裂、产后出血、羊水栓塞、产后血栓等的风险也增加，因此高龄妊娠属于高危产科范畴。而子痫前期则是妊娠期特有的严重威胁母儿健康的一种常见疾病，是导致母儿不良结局及死亡率增加的主要原因之一。据统计子痫前期在发展中国家发病率为1.8%～16.7%［3］。有报道妊娠期高血压疾病严重并发症的发生率由高到低依次为:胎盘早剥、弥散性血管内凝血、妊娠期高血压疾病性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外、HELLP综合征。
目前认为在非高龄孕产妇中，子痫前期具有多器官受累、且各器官受累不平衡的临床特点，为多因素发病及多机制发病通路作用的结果。此外杨孜等发现在非高龄孕产妇中，单胎重度子痫前期具有早发型 ( 发病孕周≤34 周) 和晚发型 ( ＞ 34 周)的发病规律，并且早发型重度子痫前期主要表现为胎盘和肝脏受累，而晚发型则表现为胎盘、心肺和脑部受累。理论上高龄妊娠合并子痫前期的孕妇发生并发症的风险更高，但在高龄孕产妇中子痫前期的发病特征究竟如何，目前鲜有研究能系统地阐明。因此本研究通过对高龄妊娠中并发子痫前期的孕妇的母儿不良妊娠结局进行系统回顾与荟萃分析，旨在阐述高龄妊娠合并子痫前期孕妇的发病特征，并与非高龄妊娠合并子痫前期孕妇的发病特征相比较，探讨其相关的发病机制，从而对风险明显增高的并发症进行及早的监测和预防，以保证母婴安全。
一、高龄妊娠合并子痫前期的发病特点及相关机制
子痫前期是一种复杂的多因素疾病，被认为与母亲的血管功能障碍有关。患有子痫前期的女性在孕期和产后都会有严重的心血管疾病风险，而外周阻力增加所导致的血管内皮功能障碍，是母亲发病的一个重要因素。虽然引起子痫前期的原因目前尚不清楚，但异常的胎盘引起的胎盘缺血是该疾病的一个基本特征。不良的胎盘会促进抗血管生成因子和炎症激活因子的释放，而这些因子是血管内皮功能的关 键 介 质， 可增强血管内皮细胞的氧化应激。此外，由于子痫前期孕妇的心输出量、每搏输出量以及血管阻力都比正常孕妇增高，因此有研究表明患子痫前期的孕妇动脉硬化指数明显高于正常孕妇，高动脉硬化指数意味着血管顺应性降低，罹患心血管疾病的风险增加。随着年龄的增长，血管壁的结构和功能会随之发生改变，动脉弹力层断裂、损坏及胶原蛋白和弹力蛋白减少，平滑肌肥大，一氧化氮释放减少，导致血管硬化，顺应性下降。Care 等人 发现，高龄孕妇的血管氧化应激增加，使血管功能受损，同时在子宫和全身动脉中产生一氧化氮，从而造成胎盘灌注量降低以致不良妊娠结局。此外，姚秀华等发现高龄孕妇子宫动脉和脐动脉的搏动指数(PI) 、阻力指数 (ＲI) 及动脉血流收缩期峰值 /舒张末期的谷值 (S /D) 均高于非高龄孕妇组，特别是年龄大于 40 岁组的孕妇。这说明高龄孕妇并发子痫前期时，全身小动脉的痉挛引起胎盘绒毛小动脉痉挛、梗塞、水肿、血管腔狭窄，胎盘绒毛面积和绒毛毛细血管面积明显减少，使得脐动脉舒张末期血流急剧减少，各阻抗指数明显增高，从而导致胎盘功能下降。这提示血管内皮的氧化应激增加以及胎盘绒毛小动脉的异常，可能是造成高龄并发子痫前期妊娠存在其自身发病特征的原因之一。
Vaughan 等人［研究发现高龄孕妇并发妊娠期高血压的风险随着年龄的增长而升高，在 20 ～ 34岁、34 ～ 40 岁 以 及 ≥40 岁 组 的 发 生 率 分 别 为10. 7% 、13. 8% 、14. 1% 。而高龄初产妇妊娠期高血压疾病发生率的增高可能与血管内皮损伤随年龄的增加呈进行性加重改变有关，当血管内皮细胞受损时，血管内皮源性舒张因子分泌减少，收缩因子产生增加，引起外周血管痉挛，子宫、胎盘缺血，诱发妊娠期高血压疾病。
由此我们认为，在周围血管系统方面，子痫前期以及高龄所带来的一氧化氮的生成增加和血管内皮的氧化应激，以及血管顺应性下降，使得外周血管阻力上升，平均动脉压增大，左心室舒张末期压力增大，导致收缩功能下降，形成低排高阻型血流动力学改变; 而在子宫以及胎盘血管方面，子宫螺旋小动脉痉挛，及子宫蜕膜和基层血管发生急性动脉粥样硬化，导致胎盘灌流下降及胎盘功能下降。此外当底蜕膜螺旋小动脉痉挛或硬化时，极易引起远端毛细血管缺血坏死以致破裂出血，血液流至底蜕膜层形成血肿，导致胎盘自子宫壁剥离，从而使得子痫以及胎盘早剥等方面的风险大大增加。而胎盘血流的供应不足及胎盘绒毛的广泛梗死则会进一步影响宫内胎儿的生长和发育。
本次研究结果显示，高龄合并子痫前期妊娠与非高龄妊娠相比，在母体方面，胎盘早剥、早产、产后出血、子痫以及重度子痫前期的发生风险明显增高; 围产儿方面，新生儿窒息、胎儿生长受限以及围产儿死亡的风险增加，这提示高龄妊娠合并子痫前期有其自身的发病特征。因此我们在临床上应当密切监测合并子痫前期的高龄孕妇的胎盘情况以及围产儿的生长情况及生命体征，特别留意孕妇的血液流变的特点以及全身血管的变化。由于近年来高龄孕妇的比例不断攀升，探讨其发病特点与及其相关机制有助于我们及早地预防母儿不良结局的发生。除上述不良结局之外，高龄妊娠中低体重儿的发生率也明显增高 。由于研究的例数较少，目前尚未能得出明确结论，但在高龄妊娠合并子痫前期妊娠中仍需警惕上述不良妊娠结局的发生。
本篇荟萃分析纳入文献发表时间跨度为 10 年( 2007 ～ 2017) ，均为回顾性队列研究。对高龄合并子痫前期的孕妇应进行解痉、镇静、降压治疗，必要时进行扩容及利尿，当孕妇出现抽搐或子痫等并发症时应考虑终止妊娠。动脉硬化度被认为与心血管疾病的发生风险高低相关。有研究认为颈动脉 －股动脉波速度 ( cfPWV) 是检测动脉硬度的黄金标准，且动脉硬化度有助于评估子痫前期所引起的内皮损 伤。而Ｒoberge 等 人［22］发现阿司匹林每日量≥100mg 可用于预防子痫前期，并且从妊娠周期≤16周开始治疗可降低孕妇胎盘早剥或产前出血的风险。
此外，近年来降压药物、硫酸镁、小分子肝素等药物在妊娠子痫前期上的应用也在争议中不断发展，因此治疗水平的差异以及诊治方法的不同可能是混杂因素的所在。
二、优势与局限性
本研究仍存在部分局限性，比如纳入的样本量及文献数目过少，这也可能是产后出血以及胎盘早剥出现发表偏倚的原因所在，因此需要有更多更新文献以及大样本数据进行荟萃分析。其次，本研究大多纳入的是国内数据，缺乏更多的国外相关数据，得出的数据会向中国地区偏倚，因此不能排除由于国内外医院的诊断不一致以及人种差异所导致的结
果误差。
尽管有局限性，但本研究的创新性在于最先对高龄与非高龄的子痫前期孕妇进行发病特征的风险评估。我们的研究结果显示高龄合并子痫前期的孕妇比非高龄的子痫前期孕妇更易发生胎盘早剥、早产、产后出血、子痫和重度子痫前期等不良妊娠结局，表明合并子痫前期的高龄妊娠有其一定的发病特征，有助于完善高龄妊娠并发子痫前期孕妇发生相关并发症的风险评估，这对临床上监测和干预以上不良妊娠结局具有一定意义。
综上所述，本荟萃分析表明高龄合并子痫前期的发病特征与非高龄合并子痫前期有一定的差异，合并子痫前期的高龄孕妇发生胎盘早剥、早产、产后出血、子痫和重度子痫前期等并发症有更高的风险，而新生儿发生窒息、生长受限及围产儿死亡上比普通新生儿有更高的风险。因此，我们认为应当尽早对合并子痫前期的高龄孕妇进行孕前宣教、孕期及分娩期的血流动力学监测，以及密切关注母儿的发育状况及生命体征，对可能出现的高风险不良妊娠结局进行及早的预防，必要时进行人工干预，将有助于降低妊娠过程中并发症所带来的不良后果。
